四氢吡咯和哌嗪二酮的并环化合物及其制备和在药学上的用途

1.本发明涉及药物化学领域，具体是四氢吡咯和哌嗪二酮的并环化合物及其制备和在药学上的用途。


背景技术：

2.登革热(dengue fever，df)是由登革病毒(dengue virus，denv)引起的一种急性传染病，通过雌蚊叮咬传播，按临床症状从轻微到严重可分为登革热(dengue fever，df)、登革热出血(dengue hemorrhagic fever，dhf)以及登革热休克综合征(dengue shock syndrome，dss)。每年大约3.9亿人感染denv，波及128个国家。
3.在全球环境恶化和变暖等诸多因素影响下，登革热疫情近年有扩大的趋势，但目前只有1款限定区域的登革疫苗，也没有有效的抗登革病毒的药物可用于临床治疗登革热疾病，现在临床治疗主要是渐进的支持疗法，其中维持体液平衡是主要手段。所以对登革病毒等虫媒病毒感染引起的疾病的药物研究显得极为重要和迫切。
4.登革热病毒为单股正链rna病毒，约含11000个碱基，共有4个血清型，即denv-1，denvv-2，dv-3和dv-4，其中dv-2毒力最强。登革热病毒基因组rna可分为两部分：5’端1/4的顺序编码病毒的3个结构蛋白(c-capsid，prm-precursor membrane和e-envelope)，3’端3/4的顺序编码7个非结构蛋白(ns1，ns2，ns3，ns4a，ns4b和ns5)。虽然这些蛋白对于登革热病毒的生存都很重要，它们都可以作为抗登革热病毒药物靶标，但由于这些蛋白成熟依赖于ns3蛋白酶活性，有效抑制ns3蛋白酶活性可能达到降低或阻断登革热病毒复制和繁殖的目的，所以登革热病毒ns3是研究得最多也可能是最重要的登革热病毒的药物靶标(aruna sampath，r.padmanabhan antiviral res.2009，81，6
–
15)。研究表明，ns2b作为ns3蛋白酶的辅助因子对ns3发挥酶活性起着至关重要的作用，所以抑制剂对ns3酶活性抑制能力的研究使用的是ns3-ns2b复合物(aruna sampath，r.padmanabhan antiviral res.2009，81，6
–
15)。


技术实现要素：

5.本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一类具有相应活性的五元环与六元环的并环化合物。因此，作为本发明其中一个方面，本发明提供四氢吡咯和哌嗪二酮的并环化合物及其制备方法和药学上的用途。
6.为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：四氢吡咯和哌嗪二酮的并环化合物，式(i)所示的化合物或其他药学上可接受的盐：
[0007][0008]
式中，当x为烷基时，r为空；
[0009]
当x为亚甲基时，r为取代或未取代的苯环中的一种；
[0010]
当x为空时，r为取代或未取代的苯环中的一种。
[0011]
优选的，本发明所述的化合物如式(ii)所示，
[0012][0013]
式中，r是c
1-c6的烷基。
[0014]
优选的，本发明所述的化合物如式(iii)所示
[0015][0016]
式中，r为h、硝基、甲氧基、甲基、酯基、cf3、cn、羧基以及乙酰基中的一种，且r取代的位置为邻位、间位或对位。
[0017]
优选的，本发明所述的化合物如式(iv)所示
[0018][0019]
式中，r为h、硝基、甲氧基、甲基、酯基、cf3、cn、羧基以及乙酰基中的一种，且r取代的位置为邻位、间位或对位。
[0020]
优选的，所述化合物选自以下化合物：
[0021][0022]
本发明的第二个目的是提供四氢吡咯和哌嗪二酮的并环化合物的制备方法，应用于上述的四氢吡咯和哌嗪二酮的并环化合物，包括如下步骤：
[0023][0024]
本发明的第三个目的是提供一种上述化合物在制药方面的用途，所述化合物在制备用于治疗或预防疾病药物中的应用，其中所述疾病为登革病毒引起的疾病，更具体的是，制备预防或治疗与登革热病毒蛋白酶ns3抑制剂有关疾病的药物。
[0025]
本发明的第四个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物以所述的化合物为
主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。
[0026]
本发明的有益效果是发现了式(i)所示化合物具有抑制登革病毒的感染和复制功能，它们可能作为预防和治疗登革病毒引起的疾病的药物。
附图说明
[0027]
图1-图11为本发明实施例中部分化合物的h谱图。
[0028]
图12-图18为本发明实施例中部分化合物的质谱图。
具体实施方式
[0029]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0030]
以下结合具体实施例对本发明的具体实现进行详细描述。
[0031]
实施例1
[0032]
本发明提供上述化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0033][0034]
按上述方法制备如下个具体化合物：
[0035]
[0036]
[0037]
[0038][0039]
实施例2
[0040]
蛋白酶活性测定操作参考已公开论文。(zhou g c,weng z,shao x,et al.discovery and sar studies of methionine-proline anilides as dengue virus ns2b-ns3 protease inhibitors[j].bioorganic&medicinal chemistry letters,2013,23(24):6549-6554.)部分化合物对ns2b-ns3的活性数据见下。
[0041][0042][0043]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精
神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。


技术特征：
1.四氢吡咯和哌嗪二酮的并环化合物，其特征在于，式(i)所示的化合物或其他药学上可接受的盐：式中，x为烷基时，r为空；x为亚甲基时，r为取代或未取代的苯环中的一种；x为空时，r为取代或未取代的苯环中的一种。2.根据权利要求1所述的四氢吡咯和哌嗪二酮的并环化合物，其特征在于，所述化合物如式(ii)所示，式中，r为c
1-c6的烷基。3.根据权利要求1所述的四氢吡咯和哌嗪二酮的并环化合物，其特征在于，所述化合物如式(iii)所示，式中，r为h、硝基、甲氧基、甲基、酯基、cf3、cn、羧基以及乙酰基中的一种，且r取代的位置为邻位、间位或对位。4.权利要求1所述的四氢吡咯和哌嗪二酮的并环化合物，其特征在于，所述化合物如式(iv)示，式中，r为h、硝基、甲氧基、甲基、酯基、cf3、cn、羧基以及乙酰基中的一种，且r取代的位
置为邻位、间位或对位。5.据权利要求1所述的四氢吡咯和哌嗪二酮的并环化合物，其特征在于，所述化合物选自以下化合物：6.四氢吡咯和哌嗪二酮的并环化合物的制备方法，其特征在于，应用于权利要求1～5中任一项权利要求所述的四氢吡咯和哌嗪二酮的并环化合物，包括如下步骤：7.权利要求1-6中任一项权利要求所述的四氢吡咯和哌嗪二酮的并环化合物在制备预防或治疗与登革病毒繁殖、复制或感染有关疾病的药物中的用途。
8.一种预防或治疗与登革热病毒ns3-ns2b蛋白酶抑制剂有关疾病的药物组合物，其特征在于，该组合物中以权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分之一。9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物以权利1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐为主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。

技术总结
本发明适用于药物化学领域，提供了四氢吡咯和哌嗪二酮的并环化合物及其制备和在药学上的用途，其化合物为式所示的化合物或其他药学上可接受的盐；本发明的化合物具有抑制登革病毒的感染和复制功能，因此，本发明的化合物可作为预防和治疗登革病毒引起的疾病的药物。引起的疾病的药物。引起的疾病的药物。


技术研发人员：翁智兵 周海平 田苗 陈绘如
受保护的技术使用者：常州工程职业技术学院
技术研发日：2022.04.12
技术公布日：2022/7/29