专利名称:生产戊烯二酸衍生物的方法
本发明是关于以戊烯二酸衍生物为原料生产抗菌素等物质的方法。具体而言，就是关于利用噻唑乙酸衍生物(Ⅰ)与烷氧基丙烯酸的衍生物在碱性条件下发生的迈克尔型缩合反应生产戊烯二酸衍生物(Ⅲ)的方法。
上面的分子式中R表示氨基或被护氨基;
R1表示成酯基;
R2表示氢，氰基或酯化羰基;
R3表示氢，氰基或酯化羰基;
R4表示较低碳的烷基或芳烷基。
在被护氨基中，典型的保护氨基的原子基团有1～5个碳原子的(链)烷酰(如甲酰、乙酰、异丁酰);卤代1～5个碳原子的(链)烷酰(如氯乙酰);2～6个碳原子的烷氧基甲酰(如甲酯基，叔丁酯基，三氯乙酯基，碘乙酯基);8～15个碳原子的芳烷氧基甲酰(如苄氧基碳酰，二甲基苄氧基碳酰，硝基苄氧基碳酰);1～15个碳原子的烷基或芳基一磺酰(如甲磺酰，乙磺酰，苯磺酰，甲苯磺酰，溴苯磺酰);以及其它酰基或19～20个碳原子的三芳基甲基(如三苯基甲基);3～10个碳原子的戊烯胺基团，1～5个碳原子的3烷基·甲硅烷基(如叔丁基·二甲基·甲硅烷基，三甲基·甲硅烷基);2～10个碳原子的成席夫碱基团(如二甲氨基·次甲基，亚苄基);以及其他保护氨基的原子基团。
成酯基R1、R5和酯化羰基R2、R3中的保护基团每个可是1～8个碳原子的烷基(如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基);1～5个碳原子的卤代烷基;1～5个碳原子的烷氧基;1～8个碳原子的磺酰(如氯甲基，三氯甲基，甲氧基·乙基，甲磺酰乙基);2～5个碳原子的链烯基(如乙烯基、丙烯基、异戊二烯基);7～10个碳原子的芳烷基(如苯甲基或苄基，甲苄基，硝基苄基，甲氧苄基，二苯甲基);或者其它传统的保护羧基的基团。
较低碳的烷基R4可以是1～5个碳原子的烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，尤以甲基和乙基为多)。优选的芳烷基R4可以是7～15个碳原子的芳烷基(如苄基，甲苄基)。
本发明的迈克尔型反应包括以下几步噻唑乙酸衍生物(Ⅰ)与碱相互作用，将活泼的亚甲基转变成阴碳离子(Ⅰa)，该阴离子与烷氧基丙烯酸衍生物(Ⅱ)发生迈克尔型加成反应产生一个中间产物-烷氧基戊烯二酸衍生物(Ⅰb)，后者再脱去醇R4OH，即形成戊烯二酸衍生物(Ⅲ)。
上述的生成阴离子、加成反应和脱醇过程，每步都可在无水的碱性环境中进行。因此，不必总是将中间产物(Ⅰa)或(Ⅰb)分离出来。这样，噻唑乙酸衍生物(Ⅰ)与烷氧基丙烯酸衍生物(Ⅱ)相互作用(尤其在R3为氢时)生成所需要的戊烯二酸衍生物(Ⅲ)。
戊烯二酸的酯衍生物(Ⅲ)可被脱酯(如通过水解作用)，生成戊烯二酸衍生物(Ⅳ)(当R2和R3都是羧基时，接着发生去羧基反应)，后者可用于生产青霉素和头孢菌素。
反应过程中所用的碱可以是金属化合物，例如碱金属的氢化物或醇盐。
生产阴碳离子和加成过程在干燥条件下进行。
加成反应通过将烷氧基丙烯酸衍生物(Ⅱ)(以1～5个当量为好，最好是1～3个当量)与在前一步骤中生成的阴碳离子相互作用而顺利进行。加成产物(Ⅰb)在传统方法是有时可从反应混合物中分离出来。
通过碱的作用，将醇R4OH脱去。这一反应也可在极性溶剂中(如水)迅速进行。
这样所产生的戊烯二酸衍生物(Ⅲ)通常是一种包含有双键的几何异构体的混合物。从噻唑乙酸衍生物(Ⅰ)作为原料计算，总产率可达到90%以上。
去保护步骤(如水解作用)生产戊烯二酸衍生物(Ⅳ)。当戊烯二酸酯(Ⅲ)中的R2和R3是酯化羧基时，与去保护过程同时发生脱羧基作用，生成同样的戊烯二酸衍生物。
上述各过程在溶剂中进行顺利。这种溶剂可以是醚(如二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二噁烷);腈(如乙腈，丙腈，苄腈);亚砜(如二甲亚砜);酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷三酰胺);酯(如甲酸甲酯，乙酸乙酯);或是上述各物的混合物。丙烯酸衍生物(Ⅱ)可作为溶剂。反应通常在-30C～100C之间顺利进行(最好是-20～70℃)5分～1小时。
所用的原料噻唑乙酸衍生物(Ⅱ)和烷氧基丙烯酸(Ⅱ)是熟知的化合物，很易从已知化合物制得。中间产物(即烷氧基戊烯二酸衍生物(Ⅰb)，戊烯二酸酯衍生物(Ⅲ)和戊烯二酸衍生物(Ⅳ)都是新化合物。
下面举例说明本发明。
在例子中，“份”是指重复份额，“当量”是指摩尔当量。
缩写词义BOC 叔丁氧基羰基 BZI 苄基CbZ 苄基·羰基 DBU 二氮二杂环十一碳烯DMA 二甲基乙酰胺 DMF 二甲基甲酰胺Et 乙基 Me 甲基nd 非决定的 ph 苯基rt 室温 THF 四氢呋喃例1(加成)
将噻唑乙酸酯(1)和2-丙二酸酯(2)的四氢呋喃溶液加入到四氢呋喃的氢化钠悬浮液中。在按上述温度和时间条件进行搅拌后，混合物用乙酸乙酯稀释。再用乙酸中和，然后水洗，干燥及真空中浓缩。如果按要求用色谱仪提纯，残余物则为烷基戊烯二酸酯(3)。几何异构体可加以分离。
反应条件列在表1内，产物的物理常数列在表2内。
例2(脱烷氧基)
将指定的碱加入在一种溶剂中的烷氧基戊烯二酸衍生物(1)的溶液。在混合物按上述规定温度搅拌一定时间后，混合物被中和。然后，用水和乙酸乙酯稀释，水洗，干燥和在真空中浓缩。残余物(如要求，可用硅胶色谱法加以提纯)为羧基戊烯二酸酯衍生物(2)。几何异构体可分离出来。
反应条件列在表2内，产物的物理常数列在表6内。
例3(水解和脱羧基)
将指定的碱加入存在于一种溶剂中的羧基戊烯二酸酯(1)溶液内。按上述规定的温度条件搅拌一定时间后，混合物用水和乙酸乙酯稀释。分出的水溶液层用盐酸酸化，然后用乙酸乙酯提取。提取物用水洗，干燥和在真空中浓缩。残留物是戊烯二酸衍生物(2)。
反应条件列在表3内，产物的物理常数列在表7内。
例4
将由碱、烷氧基丙烯酸衍生物试剂(2)和噻唑乙酸衍生物(1)构成的溶液在N，N-二甲基甲酰胺中在给定温度下保持一定时间。将反应混合物注入到由5%的盐酸和乙酸乙酯组成的混合液中。提取出有机溶剂层，然后水洗，干燥和在真空中浓缩，得出戊烯二酸酯衍生物(3)(如要求，可用色谱法提纯)。
当碱是氢化物时，可将微量的乙醇作为反应引发剂加入。
反应条件列在表4内(第一部分)，产物的物理常数列在表8内。
例5
将3-甲氧基丙烯酸甲酯试剂(2)和甲醇钠加入到在表中所列溶剂中的2-(2-苄氧基羰基氨基-4-噻唑基)-乙酸甲(基)酯(1)溶液里。在0～15℃下反应15分钟后，混合物被用高性能的液相色谱法加以分析以确定2-(2-苄氧基·羰基·氨基-4-噻唑基)戊烯酸甲酯(3)的产量。
反应条件和产量列在表4内(第二部分)。
制备1
在胺(1)的甲苯(4.3份)溶液中加入苯甲醛(5个当量)。在共沸回流2小时后，混合物予以浓缩以除去溶剂和苯甲醛。用硅胶色谱法提纯(己烷∶丙酮＝3∶2)残余物，得到席夫碱(2)(熔点71～72℃)(己烷-乙醚)。产率62.8%。
红外数据(Nujol)ν1730，1605，1585，1160厘米-1核磁共振数据(CDCl3)δ3，71(S，3H)，3.80(S，2H)7.07(S，1H)，7.47(M，3H)，7.93(M，2H)，8.98(S，1H)ppm。
制备2
将磷酸氯(5个当量)加入到N，N-二甲基甲酰胺(1.8份)中，在6～11℃下保持18分钟。然后，将混合物用氯仿稀释(4.5份)。所得溶液加入到溶在氯仿中的N-甲酰化合物(1)悬浮液中，在7℃温度下保持15分钟。然后，将混合物在室温下搅拌140分钟。将反应混合物冷却至5℃，用3N-氢氧化钠溶液中和至PH值为7，然后用氯仿提取。提取物用水洗，干燥和在真空中浓缩。残余物用硅胶色谱法(乙酸乙酯∶乙腈＝8∶2)提纯，得到碳化二亚胺(2)。产率58.2%。
红外数据(CHCl3)ν1730，1630，1177厘米-1。
核磁共振数据(CDCl3)δ3.03，3.06(2S，6H)，3.73(S，5H)6.60(S，1H)，8.17(S，1H)PPM。
制备3
将N-甲酰化合物(1)按制备2的方式予以处理，得到碳化二亚胺(2)。产率87.7%。
红外数据(CHCl3)ν1730，1620，1103厘米-1。
核磁共振数据(CHCl3)δ1.26(t，J＝7赫，3H)，3.04(S，6H)，3.63(S，2H)，4.15(q，J＝7赫，2H)，6.06(S，1H)，8.14(S，1H)ppm。
制备4
将3-甲氧基丙烯酸甲酯(1)、苄醇(1.2当量)、甲醇钠溶液(甲醇为溶剂，0.05当量)和甲苯(3.7份)四者组成的溶液加热3个小时，在共沸蒸馏条件下除去甲醇。混合物在真空中加以浓缩以除去溶剂。在真空中蒸馏(94～112℃，压力4毫米汞柱)以除去副产物，然后予以冷却。残余物通过硅胶色谱技术提纯(苯∶乙酸乙酯＝95∶5)得到3-苄氧基丙烯酸苄酯(2)。产率45%。
核磁共振数值(CDCl3)δ4.74(S，ZH)，5.11(S，ZH)，5.32(d，J＝13H，1H)，7.29(M，10H)，7.69(d，J＝13赫，1H)ppm。
权利要求
1.一种利用噻唑乙酸衍生物(I)和烷氧基丙烯酸衍生物(Ⅱ)在碱存在下进行的迈克尔型缩合反应来生产戊烯二酸衍生物(Ⅲ)的方法。
上面的分子式中R表示氨基或被护氨基；R1表示成酯基；R2表示氢，氰基或酯化羰基；R3表示氢，氰基或酯化羰基；R4表示较低的烷基或芳烷基；
2.按照权项1，在本方法中，R是1～5个碳原子的(链)烷酰，卤代1-5个碳原子的(链)烷酰，2～6个碳原子的烷氧基甲酰，8～15个碳原子的芳烷氧基甲酰，或是3～8个碳原子的亚烷基或亚芳烷基。
3.按照权项1，在本方法中，成酯基R1、R5和酯化羰基R2和R3中保护基团可分别是1～8个碳原子的烷基，1～5个碳原子的卤代烷基，1～5个碳原子的烷氧基，或是1～8个碳原子的磺酰，2～5个碳原子的链烯基，或是7～15个碳原子的芳烷基。
4.按照权项1，本方法中的R4是1～5个碳原子的烷基或7～15个碳原子的芳烷基。
5.按照权项1，本发明提出的方法包括以下几步噻唑乙酸衍生物(Ⅰ)与碱作用;将活泼的亚甲基转变成阴碳离子(Ⅰa);该阴碳离子与烷氧基丙烯酸衍生物(Ⅱ)的迈克尔型加成反应产生烷氧基戊烯二酸衍生物(Ⅰb)，后者脱去醇R4OH形成戊烯二酸衍生物(Ⅲ)。
(上面的分子式中，R、R1、R2、R3和R4都按权项1的定义。)
6.按照权项1，本发明的方法是将噻唑乙酸衍生物、烷氧基丙烯酸衍生物和碱混合在一起，产生戊烯二酸衍生物。
7.按照权项6，本方法中的R3表示氢。
8.按照权项1，本方法中的碱是碱金属的氢化物或醇盐。
9.按照权项1，本方法中的反应是在从烃、醚、腈、亚砜、酰胺或酯中选出的一种溶剂中或它们的混合物中进行的。
10.按照权项1，在本方法中，1～3个当量的烷氧基丙烯酸衍生物(Ⅱ)在存在2～5摩尔当量的碱的条件下，用噻唑乙酸衍生物(Ⅰ)加以处理，溶剂的重量比例为3∶20，操作温度为-20～70℃，时间为5分钟～10小时。
11.按照权项10，本方法中，烷氧基丙烯酸衍生物用作反应的溶剂。
12.按照权项1，在本方法中，对产物加以水解作用，产生具有如下结构式的戊烯二酸衍生物。
(上式中的R按权项Ⅰ的定义)
13.具有下面结构式的戊烯二酸衍生物
(上式中的R，R1，R2，R3和R4均按权项Ⅰ的定义，R5是成酯基。)
专利摘要
在碱存在条件下，利用噻唑乙酸衍生物(I)与烷氧基丙烯酸衍生物(II)之间发生的迈克尔型缩合反应，制取一种有用的中间产物-戊烯二酸酯衍生物(III)。
文档编号C07D277/00GK85106433SQ85106433
公开日1987年3月18日 申请日期1985年8月27日
发明者尾上弘, 高桥広海 申请人:盐野义制药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan