专利名称:合成o，o-二烷基-n-磷酰-氨基酸的方法
本发明是关于有机合成中N-保护氨基酸的合成方法。
N-保护氨基酸是合成肽的主要原料，文献上报导过合成N-保护氨基酸的方法，一般是将自由的氨基酸酯化，再将酯化的氨基酸上的氨基保护起来，然后皂化。保护氨基酸通常用的试剂如苄氧羰酰氯、二烷基磷酰氯等，但这些试剂来源不易，合成方法比较繁琐;如苄氧羰酰氯是用光氟合成的(J.Chem.Soc.，1950，3213-17)，二烷基磷酰氯是用付氏反应或者格氏试剂合成的(Pept.Proc.Am.Pept.Symp，5th 1977，546.)，二苄氧磷酰氯是用二苄氧亚磷酸酯和亚砜合成的(EP 0085488 A2)上述合成方法不仅合成步骤多，而且对合成条件及操作的要求都较为严格。此外，这些酰氯都很活泼，不易长期保存，因此使用不方便。中国科学院化学研究所曾用二烷基磷酰基作为氨基保护基的研究(化学学报42 No.4 P3587 1984年)只用于一般的有机化合物上的氨基的保护。
为寻求一种简便而经济的N-保护氨基酸的合成方法，本发明采用了二烷基亚磷酸酯为保护试剂，可以使合成方法大大简化。
本发明的技术特征是采用分子式为(RO)2
的二烷基亚磷酸酯与氨基酸直接一步反应，将氨基磷酰化，也可以用二烷基亚磷酸酯将氨基酸酯磷酰化而获得O，O-二烷基-N-取代磷酰氨基酸，可用下列反应方程式表示(1)
(2)式R″包含(1)式的R′本发明的合成方法的具体步骤是将一定量的氨基酸或氨基酸酯的含水有机溶液或纯有机溶剂，如乙醇水溶液加入到含有等当量的二烷基亚磷酸酯和过量的三乙胺和四氯化碳的混合溶液中，在0～20℃下搅拌反应2-10小时，最好是5～6小时，旋去溶剂，用无机酸(如盐酸、硫酸)或有机酸(如醋酸、柠檬酸)酸化，用一般有机溶剂(如三氯化碳、二氯甲烷、醋酸乙酯等)萃取，可得0，0-二烷基-N-磷酰氨基酸或0，0-二烷基-N-磷酰氨基酸酯，后者在碱性条件下皂化，可转化为前者。本发明所指的二烷基亚磷酸酯
其中R可以是C1-C7的直链或支链的伯、仲烷基。最好是二异丙基亚磷酸酯
本发明所指的氨基酸是甘氨酸[CH2(NH2)-COOH]、脯氨酸
、苯丙氨酸[C6H5CH2CH(NH2)COOH]、色氨酸[
]、α-丙氨酸[CH3CH(NH2)COOH]、β-丙氨酸[H2NCH2CH2COOH]、丁氨酸[CH3CH2CH(NH2)COOH]、赖氨酸[H2NCH2-CH2CH2CH(NH2)COOH]和甲硫氨酸[CH3SCH2CH2CH(NH2)COOH]，所指的氨基酸酯是各种氨基酸酯。
本发明的合成方法采用的二烷基亚磷酸酯是用醇和三氯化磷合成的，来源方便，价格便宜，而且可以长期保存，用二烷基亚磷酸酯直接将氨基酸或氨基酸酯磷酰化的方法比文献(EP0085488 A2、特开昭58-29792)上用的磷酰氯等保护试剂的合成步骤简单，而且操作安全简便，有利于工业化生产。
实例1将β-丙氨酸(0.01摩尔)的乙醇水溶液加入到含有二异丙基亚磷酸酯(0.01摩尔)和各为5当量的三乙胺和四氯化碳的混合溶液中，在冰浴下搅拌4小时，旋干，用盐酸酸化，再用三氯化碳萃取得产物0，0-二异丙基-N-磷酰-β丙氨酸1.8克，产率71%实例2合成步骤同实例1，用苯丙氨酸代替β-丙氨酸。
实例3合成步骤同实例1，用色氨酸代替β-丙氨酸。
实例4合成步骤同实例1，用甘氨酸代替β-丙氨酸。
实例5合成步骤同实例1，用脯氨酸代替β-丙氨酸。
实例6合成步骤同实例1，用α-丙氨酸代替β-丙氨酸。
实例7合成步骤同实例1，用丁氨酸代替β-丙氨酸。
实例8合成步骤同实例1，用赖氨酸代替β-丙氨酸，用0.02摩尔的0，0-二异丙基亚磷酸酯。
实例9合成步骤同实例1，用甲硫氨酸代替β-丙氨酸。
实例10将脯氨酸甲酯(0.04摩尔)及三乙胺5当量加入到瓶中，在冰浴下，再加入二异丙基亚磷酸酯(0.04摩尔)及6当量的四氯化碳搅拌6小时，将三乙胺盐除去，滤液用盐酸水溶液洗几次，用碳酸氢钠水溶液洗两次，用水洗两次，用硫酸镁干燥，旋干得到产物0，0-二异丙基-N-磷酰脯氨酸酯(1)，再将(1)溶于四氯化碳中，加入氢氧化钠水溶液搅拌4小时，除去有机层，水相酸化后，用三氯化碳萃取，硫酸镁干燥，旋干得到产物0，0-二异丙基-N-磷酰脯氨酸(Ⅱ)3.8克，产率为68%，分子式C11H22O5PN元素分析计算值 C 47.31 H 7.89 N 5.01实验值 C 47.20 H 7.62 N 4.9047.36 7.45 4.90经红外、核磁(氢谱)质谱检定证明是产物(Ⅱ)实例11将L-脯氨酸0.02摩尔(2.3克)与乙醇水溶液16毫升，三乙胺9毫升)在冰浴下加入等当量的二乙基亚磷酸酯(2.76克)和10毫升四氯化碳溶液中搅拌6小时，温度保持在0-20℃，酸化，用有机溶剂萃取，硫酸镁干燥得到5克的0，0-二乙基-N-磷酰脯氨酸，产率为99%，分子式C9H18O5PN红外(厘米-1)340017301200
1000960核磁(H) δ(位移)1.2-1.5ppm(6H)2.1ppm(4H)3.1～3.5ppm(2H)3.7～4.3ppm(5H)10.8ppm(1H)实例12合成步骤同实例11，用二甲基亚磷酸酯代替所述的二乙基亚磷酸酯，得到1.8克0，0-二甲基-N-磷酰脯氨酸，产率40%分子式C7H14O5PN红外(厘米-1)8400173012001000920核磁(′H) δ(位移)2.1ppm(4H)3.2ppm(2H)3.5～4.5ppm(7H)9.1ppm(1H)
申请号 8610282权利要求
1.一种用分子式为
的二烷基亚磷酸酯作为氨基保护试剂，在三乙胺和四氯化碳存在下合成N-保护氨基酸的方法，本发明的特征在于二烷基亚磷酸酯与氨基酸或氨基酸酯的氨基直接磷酰化反应获得O，O-二烷基-N-磷酰氨基酸或O，O-二烷基-N-磷酰一氨基酸酯，后者在碱性条件下皂化可转化为前者。
2.如权利要求
1所述的N-保护氨基酸的方法，其特征在于所述的氨基保护试剂(RO)2
中R可以是C1-C7的直链或支链的伯、仲烷基，其中最好是异丙基〔(CH3)2
〕。
3.如权利要求
1所述的N-保护氨基酸的方法，其特征在于所述氨基酸为甘氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、α-丙氨酸、β-丙氨酸、色氨酸、丁氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸。
专利摘要
一种N-保护氨基酸的合成方法，用二烷基亚磷酸酯在四氯化碳和三乙胺中可直接将九种氨基酸或各种氨基酸酯上的氨基磷酰化合成O，O-二烷基-N-磷酰一氨基酸，为合成肽及含肽化合物提供一种安全、简便、经济的方法。
文档编号C07F9/24GK86102822SQ86102822
公开日1987年7月8日 申请日期1986年4月23日
发明者赵玉芬, 吉改姣, 曾加宁 申请人:中国科学院化学研究所导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan