专利名称:咪唑啉基化合物的制备方法
本发明是有关一种制备某些咪唑啉基化合物的方法，该类化合物因其对于各种植物的作用而具有重要性。
欧洲专利申请41623及41624中分别披露了分子式如(Ⅰ)的2-(4，4-二烷基-5-氧代-2-咪唑啉-2-基)-3-吡啶(和3-喹啉)羧酸类的除草活性与植物生长调节活性，
式中R1是含1～4个碳原子的烷基;R2是含1～4个碳原子的烷基或含3～6个碳原子的环烷基;X是氢或含1～4个碳原子的烷基;Y是氢、囟素、含1～4个碳原子的烷基、含1～4个碳原子的烷氧基、含1～4个碳原子的烷硫基、三卤甲基、二氟甲氧基、二(含1～4个碳原子的烷基)氨基或苯基或苯氧基(苯基和苯氧基均可任意选择地被下列基团之一所取代含1～4个碳原子的烷基、含1～4个碳原子的烷氧基和卤素);Z是氢、含1～4个碳原子的烷基、三卤甲基或苯基或苯氧基(苯基或苯氧基均可任意选择地被下列基团之一取代含1～4碳原子的烷基、含1～4个碳原子的烷氧基和卤素);或Y与Z可一起代表基团
其中L、M、Q和R3中的每一个代表氢、卤素、含1～4个碳原子的烷基、含1～4个碳原子的烷氧基、含1～4个碳原子的烷硫基或含1～4个碳原子的囟代烷基、二氟甲氧基、二(含1～4个碳原子的烷基)氨基、硝基、苯基或苯氧基(后两者均可任意选择地被下列基团之一所取代含1～4个碳原子的烷基、含1～4个碳原子的烷氧基和囟素)，但L、M、Q和R3中只有一个可以代表不同于卤素、含1～4个碳原子的烷基或含1～4个碳原子的环氧基的基团。
当R1和R2为不相同基团时，与它们结合的碳原子是不对称中心，相应化合物以d-和l-构型存在。此外，所有这些化合物均以互变异构体形式存在，一种互变异构形式由式Ⅰ代表，另一种则由式(ⅠA)代表。
为简单起见，这里提到两种存在形式均由式Ⅰ和第一自然段中给出的一般命名表示之，在本文中的其它地方(包括权利要求
书)亦均如此表示。
按照欧洲专利申请95105，该类化合物是通过式(Ⅱ)的酸酐与式(Ⅲ)的氨基酸酰胺进行反应形成式(Ⅳ)的酸来制备的;
酸(Ⅳ)用碱处理形成式Ⅰ化合物。
酸酐(Ⅱ)与酰胺(Ⅲ)的反应是通过将它们在28～80℃温度下的惰性溶剂中相混合而进行的。据披露，适宜的溶剂是醚类、乙腈、乙酸乙酯和囟代烃类，将产物(Ⅳ)分离出，然后在25～100℃温度下(最好在回流下)，将其用至少两摩尔当量的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液或其水/醇溶液处理，此溶液中该氢氧化物的含量按重量计至少为10%，然后将该混合物酸化至pH值为2～4，得到产品(Ⅰ)。
按照本发明，式Ⅰ化合物是通过在约15℃温度以上，在与水形成共沸混合物的惰性溶剂中使酸酐(Ⅱ)与酰胺(Ⅲ)相接触而制备的，当反应完成时，加入强碱作为催化剂，并在约70℃以上加热所产生的混合物，从混合物中除去副产品水，实际上是随生成随除去。
这样，此新方法能使产品酸(Ⅰ)在单一的反应器中制备而无需分离中间体酸(Ⅳ)。
酸酐(Ⅱ)与酰胺(Ⅲ)可发便地基本以用等摩尔比使用，它们之间的反应在约15°～约80℃温度下、在溶剂中进行，反应时间应足以使反应完全。适宜作为溶剂的可以是任何一种惰性液体，它能溶解各反应物及中间体酸(Ⅳ)并与水形成共沸混合物。
酸(Ⅳ)的环化是在约70℃～约140℃温度下进行的，但以约120℃以下为佳，这样可以减少可能发生的不希望的副反应。由于副产品水必须随生成随除去，这最方便的是通过回流混合物来完成，从顶端除去与溶剂形成共沸物形式的水。在所需反应温度下进行的回流可以通过使用具有当沸点的溶剂或通过在适当压力下进行该反应来完成。
溶剂最好用芳香烃和囟代芳香烃。所用溶剂的量不很严格-该量达到足以产生可流动的反应混合物即可，同时要考虑到共沸法除去反应中生成的水所涉及的量。
适宜作为强碱的是碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属氧化物、1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环〔3.4.0〕壬-5-烯、1，4-二氮杂二环〔2.2.2〕辛烷、四甲基胍、氟化钾、氢氧化四级铵如氢氧化三甲苄铵、强碱性离子交换树脂和三级氮碱如吡啶和三烷基胺。以三烷基胺类为好，三乙胺尤其有效。反应速率看来与碱的用量有关。所以，可采用很小的“催化量”-1摩尔当量的一个分数，但为获得最大反应速率，对每当量酸(Ⅳ)反应物应使用至少约0.5当量的碱。对每一当量酸使用超过一当量的碱与使用较少当量的碱相比，看来并没有显著优点。
后文给出的各实施例描述了以一种较佳方式进行处理的方法，即在大气压下回流反应混合物，以甲苯作为溶剂，每当量酸(Ⅳ)用0.5～1.0当量的三乙胺，从上部基本上是立即除去反应生成的水。
通过下述步骤分离出产品酸(Ⅰ)除去溶剂，用氢氧化钠等碱金属碱的水溶液处理残留物，用与水不混溶的溶剂(如乙酸乙酯)提取所得混合物除去杂质，用无机酸(如盐酸)处理该碱金属盐的水溶液得到该酸，再用与水不混溶的溶剂(如二氯甲烷)提取该酸。所使用的方法详见后文中给出的实施例。
本发明的方法用于制备下述的式Ⅰ化合物具有特殊优点式Ⅰ中R1是甲基，R2是甲基、乙基、异丙基或环丙基，X是氢，Y是氢、卤素、含1～4个碳原子的烷基、含1～4个碳原子的烷氧基、三氟甲基或苯基，Z是氢、含1～4个碳原子的烷基，三氟甲基或苯基;或Y与Z共同代表基团
其中L、M、Q及R3各自独立地代表氢、卤素、甲氧基、硝基、含1～4个碳原子的烷基、三氟甲基、二甲氨基或甲硫基，但是以L、M、Q及R3中只能有一个代表不同于卤素、含1～4个碳原子的烷基及甲氧基的取代基为条件。最好是，Y和Z各自代表氢原子，或者Y和Z共同代表一个联结基因(如上式)，在该基团中L和R最好均为氢，且M和Q各自独立地代表氢、卤素、甲基或甲氧基，两者都是氢为佳。
下列实施例说明本发明。在每一例中，产品和相应中间体的鉴定是通过适当的化学及光谱分析来进行的。在每例中均不鉴定产品的互变异构形式。
实施例12-(5-异丙基-5-甲基-4-氧代-2-咪唑啉-2-基)-3-喹啉羧酸(1)将58.9克氯化铵溶于3140毫升水中的溶液加到51.6克氰化物溶于100毫升水的溶液中，然后加入67毫升58%的氢氧化铵，随后滴加86.13克3-甲基-2-丁酮溶于160毫升甲醇的溶液。在滴加过程中冷却混合物以保持其温度在约28℃。在57℃加热混合物17小时，冷却，将甲醇蒸去。用乙醚提取残余物，用碳酸氢钠水溶液与盐水洗涤提取液，用硫酸镁干燥并除去溶剂。通过一个bantum-ware维格罗分馏头(vigreux head)对残余物进行蒸馏，得到2-氨基-2，3-二甲基丁腈(1A)，为油状物，沸点72℃，1730Pa。
在氮气中，将11.2克1A滴加到搅拌下的25毫升浓硫酸中，此过程进行中冷却，使混合物温度保持在室温左右。在室温下搅拌混合物3天，然后将其倒在冰上，将得到的混合物用53克碳酸钠处理，然后用约5毫升50%的氢氧化钠水溶液处理，使混合物的pH值大于10。过滤混合物，用二氯甲烷提取滤液，干燥提取液(用硫酸镁)，蒸去溶剂，得到2-氨基-2，3-二甲基丁酰胺(1B)，为白色固体，熔点76～80℃。
在搅拌下回流8.14克2，3-喹啉二羧酸三水合物与80毫升乙酸酐的混合物1.5小时，得到2，3-喹啉二羧酸酐(1F)，为淡褐色固体，熔点206～209℃(分解)。
将3.98克1F、2.60克1B及100毫升甲苯相混合，混合物在室温下搅拌19小时。然后加入2.02克三乙胺，室温搅拌混合物30分钟，然后回流24小时。随后，除去混合物中的溶剂并将残余物溶解于75毫升含10%的氢氧化钠的水溶液中，最后的混合物的pH值为9～10。水溶液用乙酸乙醋提取，冷却到0℃，用6M盐酸处理，直到pH值为4，在0℃搅拌1小时，然后过滤。收集生成的固体，水洗，减压干燥，用丙酮重结晶，得到1，为近于无色的固体，熔点235～237℃。
实施例22-(5-异丙基-5-甲基-4-氧代-2-咪唑啉-2-基)-3-吡啶-3-羧酸(2)将2.98克2，3-吡啶二羧酸酐与2.66克1B的混合物在100毫升甲苯中室温搅拌22小时。然后加入1.01克三乙胺并在搅拌下回流该混合物17小时，回流过程中随时将生成的水份从顶部除去。除去混合物中的溶剂，将残留物溶于50毫升水中。加入10%的氢氧化钠水溶液将溶液碱化至pH9，随后用乙酸乙酯提取。水相用6M盐酸酸化到pH3，然后用二氯甲烷提取。干燥提取液(用硫酸镁)，除去溶剂，然后用含有少量己烷的二氯甲烷重结晶残留物，得到2，为无色固体，溶点170～172℃(分解)。
权利要求
1.一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，
式中R1是含1～4个碳原子的烷基；R2是含1～4个碳原子的烷基或含3～6个碳原子的环烷基；X是氢或含1～4个碳原子的烷基；Y是氢、卤素、含1～4个碳原子的烷基、含1～4个碳原子的烷氧基、含1～4个碳原子的烷硫基、三卤甲基、二氟甲氧基、二(含1～4个碳原子的烷基)氨基或苯基或苯氧基，后两个基团均可任意选择地被含1～4个碳原子的烷基、含1～4个碳原子的烷氧基和卤素中之一所取代；Z是氢、含1～4个碳原子的烷基、三卤甲基或苯基或苯氧基，后两种基团均可任意选择地被含1～4个碳原子的烷基、含1～4个碳原子的烷氧基和卤素中之一所取代；或者Y和Z共同构成基团
其中L、M、Q和R3中每一个都代表氢、卤素、含1～4个碳原子的烷基、含1～4个碳原子的烷氧基、含1～4个碳原子的烷硫基或含1～4个碳原子的卤代烷基、二氟甲氧基、二(含1～4个碳原子的烷基)氨基、硝基、苯基或苯氧基，后两种基团均可任意选择地由下列基团之一所取代含1～4个碳原子的烷基、含1～4个碳原子的烷氧基及卤素，条件是L、M、Q及R3中只能有一个代表一个不同于卤素、含1～4个碳原子的烷基或含1～4个碳原子的烷氧基的取代基，该方法包括(a)在约15°温度下，在可与水形成共沸混合物的惰性溶剂中用式(Ⅲ)的氨基酸酰胺处理式(Ⅱ)的酸酐，
以及(b)当该反应的进行基本完全时，加入作为催化剂的强碱并在约70℃加热混合物，混合物中副产品水基本上是随生成随回收。
2.根据权利要求
1的方法，其中该溶剂是一种芳烃或一种卤代芳烃，并且在步骤(b)中，该反应混合物是其回流温度下加热的，反应生成的水是以与溶剂的共沸物的形式从顶部除去的。
3.根据权利要求
2的方法，其中该溶剂是甲苯，该碱是三乙胺。
专利摘要
一种制备除草/植物生长调节剂——2-(4，4-二烷基-5-氧代-2-咪唑啉-2-基)-3-吡啶(以及3-喹啉)羧酸的方法，该方法包括在惰性溶剂中用2-氨基-2，2-二烷基乙酰胺处理吡啶(或喹啉)二羧酸酐，并把所得混合物与强碱一起加热，随时将反应中生成的水除去。
文档编号C07D401/04GK86103478SQ86103478
公开日1986年11月26日 申请日期1986年5月21日
发明者约瑟夫·爱得华·希姆普 申请人:国际壳牌研究有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan