低聚物及其用途和配方的制作方法

专利名称：低聚物及其用途和配方的制作方法
技术领域：
本发明是关于低聚物，它们的用途和配方，以及它们的制备方法。本发明的低聚物是阴离子化合物，它们在抗人体免疫缺乏病毒活性方面特别有价值。因此，这些低聚物在免疫缺乏综合症(AIDS)的治疗中是有用的。
目前正进行着大量的探索，以开拓医治和治疗人类及动物的病毒感染。值得注意的是，人类的爱滋病和爱滋病并发综合症(ARC)的发病率正以惊人的速度增加。患爱滋病病人的5年幸存率是令人沮丧的。由感染而使免疫系统严重减弱的爱滋病患者将很可能遭受包括卡波济氏肉瘤和卡氏肺囊虫肺炎的感染。无法治疗爱滋病是人们都知道的。目前的医治大多没有充分的效能证据，并且有许多不适宜的副作用。对这些病的害怕已导致了社会的排斥，并且，引起对患有或怀疑患有该病的那些病人的歧视。
逆病毒是核糖核酸(RNA)病毒类的，RNA病毒借助使用逆转录酶而复制，形成一股互补脱氧核糖核酸(cDNA)，因此，产生一双股的前病毒DNA。该病毒DNA随后无规地掺入寄主细胞的染色体DNA中，这使得由整合病毒基因组病毒信息的随后转录而进行病毒的复制成为可能。
许多已知的逆病毒是瘤原性的或肿瘤引起的。实际上，最初发现的两人的逆病毒(被命名为人T细胞白血病病毒Ⅰ和Ⅱ，或HTLV-Ⅰ和Ⅱ)被发现在T-淋巴细胞感染后使人引起少有的白血病。第三个被发现的这样的人的病毒(HTLV-Ⅲ现称之为HIV)被发现在T-淋巴细胞感染后，将引起细胞坏死，并已证明是爱滋病和ARC的成因剂。
HIV的膜蛋白是160KDa的糖蛋白。借助蛋白酶将该蛋白分裂，得到120KDa的外蛋白(gp120)和跨膜糖蛋白(gp41)。gp120蛋白含有能识别人噬菌体助体(T4)细胞上的CD4抗原的氨基酸链区。
正在研究的一个方法是阻止HIV结合至其目标即人类的T4细胞上。这些T4细胞有特定的区，CD4抗原，其与gp120相互作用。如果能阻止该相互作用，就能抑制寄主细胞的感染。
干扰病毒的膜糖蛋白的形成能阻止初始病毒-寄主细胞的相互作用，或能阻止随后的结合，或能借助阻止完全的病毒膜所需要的合适的糖蛋白结构而阻止病毒的复制。已知报道了〔见H.A.Blough et al.，Biochem.Biophys.Res.Comm.141(1)，33-38(1986)〕特殊的糖基化抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖和β-羟基-正缬氨酸能抑制HIV糖蛋白的压出以及合胞体的形成。用这些制剂处理过的HIV感染的细胞的病毒繁殖停止了。可能是由于不能得到病毒膜形成所需要的糖蛋白。在另一份报道中〔W.McDowell et al.，Biochemistry 24(27)，8145-52(1985)〕，发现糖基化抑制剂2-脱氧-2-氟-D-甘露糖，通过阻止病毒膜蛋白的糖基化作用能抑制流行性感冒感染细胞的抗病毒活性。这份报告还研究了2-脱氧葡萄糖和2-脱氧-2-氟葡萄糖的抗病毒活性，结果发现每一种抑制剂都是通过不同的机理抑制病毒蛋白的糖基化作用。然而，还有其它已知的糖基化抑制剂已显示没有任何抗病毒活性。因此，糖基化抑制剂相对一般病毒和特殊病毒的抗病毒活性是很难预测的。
在南非专利90/0094(1990，10，31发表)中公开了纯肝素，硫化多糖，通过相互作用结合至负责细胞识别的病毒蛋白，并给寄主细胞感染提供了有限的抑制。然而，肝素将产生一些副作用，特别是出血、增加血块形成时间以及血小板减少症。有些病人是禁用肝素的，这些病人为活性出血者，或患有血友病，紫癜，细菌性心内膜炎、血小板减少症、颅内出血、活动性结核，增加的毛细血管渗透性，胃肠道溃疡性损害，严重高血压，先兆性流产或内脏癌的病人。血友病者使用的反向指示应特别注意，因为现在许多这样的病人都是HIV阳性的。
长期以来，人们一直认为，某些合成的、水溶性聚合物能显示出宽的生物活性范围〔R.M.Ottenbrite in “Biological Activities of Polymers，”Amer.Chem.Soc.Symp.Ser.No.182，PP.205-220，eds，C.E.Carraher and C.G.Gebelein(1982)〕。二乙烯基醚和马来酸酐的共聚物显示出对许多病毒是具有活性的，其用于癌症的化学疗法已研究了多年〔Breshow，D.S.Pure and Applied Chem.46，103(1976)〕。聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸以及种类繁多的其它脂族主链的水溶性聚合物也显示出具有宽范围的生物活性〔W.Regelscon et al.，Nature 186，778(1960)〕。不幸的是，这些聚合物的巨大毒性阻止了它们的临床应用。再者，这些聚合物具有很高的分子量，不能通过肾膜。
已作出了许多尝试，通过合成低分子量(1000至10000)的脂族聚合物来防止毒性以及分泌向题〔R.M.Ottenbritein“Biological Activities of Polymers，”Amer.Chem.Soc.Symp.Ser.No.182，PP205-220，eds.C.E.Carraher and C.G.Gebelein(1982)〕。这样的聚合物虽然毒性较小，但发现同时抗病毒活度大大降低。这些低分子量的脂族聚合物可归入“无规线团”聚合物这一类。由于主链连接基团的挠性，这样的聚合物具有不可预测的构型。无规线团聚合物在溶液中的构型通常描述为球状。虽然这样的水溶性聚合物的作用机理还不知道，但一种假说是，该聚合物通过离子吸引结合至病毒膜上，如encephelomyocarditis，因此，使得病毒不能感染寄主细胞。
另外的合成聚合物的方法是在显示更确定几何构型的聚合物的主链上设置离子基团。有许多非离子合成聚合物的例子，在无水溶液中，其显示出比上述脂族聚合物更为线性的几何构型〔J.Macromolecular Sci-Reviews in Macromol.Chem.Phys.C26(4)，551(1986)〕。引起该非无规线团结构所涉及的因素很复杂并很难搞清楚。通常，这样的聚合物或者有有限量的与聚合物轴不平行的可旋转的键，或者有氢键键合或有对线性结构有利的偶数极相互作用。这些聚合物被称之为具有“刚性主链”。这样的聚合物的一个众所周知的例子是由对苯二酸和对二氨基苯(由杜帮公司提供的商标为KevlarTm)衍生得到的聚酰胺。
虽然合成的，水溶性刚性聚合物并不常见，但一些高分子量的例子是已知的(如见US4824916和US4895660)。对于给定的分子量和浓度而言，非无规线团结构的这类聚合物将导致高的溶液粘度。
很清楚，人们希望找到一种医治和治疗爱滋病和ARC的方法，该方法显示最小的或没有副作用，并与先前用作药物的聚合物相比，具有明显的改进。
现已发现，阴离子低聚物能抑制由肝素和已知聚合物显示的病毒复制，并且没有副作用。该低聚物具有有序的阴离子间距、刚性主链，并且是水可溶的。
本发明的新颖的低聚物是阴离子的，含羰基的化合物;这样的低聚物的例子是数均分子量Mn＜10000的聚脲，聚碳酸酯，聚酯或聚酰胺，它们是可水溶的，具有刚性主链，并且有有序的阴离子间距。当用作药物制剂时，这些低聚物还包括它们的药物可接受盐。
这些阴离子低聚物的其它用途包括用作水溶液的有效增浓剂，或用作柔和的离子洗涤剂。通常，包括本发明低聚物在内的水溶性聚合物可广泛地用作增浓剂，分散剂和絮凝剂。本发明的低聚物可用于油田、矿山、造纸、纺织、化妆品的配料和制造，以及食品加工。此外，本发明的低分子量聚合物即低聚物可用作制备高分子量聚合物和共聚物的原材料。
因此，本发明是关于分子量低于10000、含有由羰基联接部分偶合的重复单位的水溶性、有刚性主链的低聚物。所说的低聚物含有阴离子基团，并主要是线性几何构型，因此，在水介质中，在阴离子基团之间存在着规则的间距。最好是，每个重复单位有至少两个阴离子基团。
任何能满足上述条件的低聚物都能用于本发明。特别优选的低聚物是聚脲，聚碳酸酯，聚酯，或聚酰胺。这些低聚物最好是呈线性几何构型。
本发明的新颖的低聚物将由数均分子量Mn小于10000的聚脲、聚碳酸酯、聚酯或聚酰胺进行说明，这些低聚物是水溶性的，具有刚性主链，有有序的阴离子间距，并且在水介质中主要是线性几何构型。这些低聚物在它们的主链中最好是线性几何构型，并且它们也可以是盐的形式，特别优选的盐是药物可接受的盐。
本发明优选的低聚物是由下面结构式表示的任一种A)聚脲的结构式
其中R表示H原子，C1-C4烷基，苯基，或一取代的苯基，取代基为1-2个R1部分和至多3个单独选自Cl原子或溴原子或C1-C4烷基的取代基;
R1表示-SO3R2，-CO2R2，-PO3(R2)2，或-OPO3R2;
R2表示H原子或药物可接受的阴离子;
m是整数0或1，当m为0时，R必须为氢原子;
X表示
Y表示-CO2-，-C三C-，-N＝N-，
n是3-50的整数;
R3表示-R或-X-NH2，其中R和X如前定义。
B)聚碳酸酯的结构式
其中X和n如上结构式Ⅰ定义;
X1表示HO-X-基团(其中X如上结构式Ⅰ定义)，或C1-C4烷基，苯基，或取代的苯基，取代基为1～2个R1部分和至多3个单独选自Cl原子或溴原子或C1-C4烷基的取代基;
X2表示H原子或-CO2X1，其中X1如上定义。
C)聚酯的结构式
其中X和n如上述结构式Ⅰ中的定义;
R4表示-R2，如结构式Ⅰ定义，或如上结构式Ⅱ定义的-X1;
R5表示
其中R4如上结构式Ⅲ定义;或为-R2，其中R2如上结构式Ⅰ定义;
X表示
其中R1和Y如上结构式Ⅰ定义;
D)聚酰胺的结构式
其中X和n如上结构式定义;
X3如上结构式Ⅲ定义;
R6表示H2N-X-NH-，R2O-，RNH-或R-C(O)-NH-X-NH-，其中R，R2和X如结构式Ⅰ定义;
R7表示H原子，
或
，其中R和R2如上结构式Ⅰ定义;
X3如上结构式Ⅲ定义。
术语“药物可接受的阴离子”指的是对于药物应用可接受的阴离子。那些在配置给药时基本上没有毒性以取得所希望作用的、并且不单独拥有药理学活性的阴离子包括在术语“药物可接受的阴离子”中。这些盐的例子包括碱金属如钠和钾的盐;碱土金属如钙和镁的盐;铵盐;包括铝在内的第三主族的轻金属盐;以及有机伯、仲和叔胺(如三烷基胺)的盐，这些胺包括三乙胺，普鲁卡因，二苄胺，N，N′-二苄基乙二胺，二氢枞胺，N-(C1-C4)烷基哌啶以及任何其它合适的胺。优选钠盐和钾盐。术语“药物可接受的”指的是适用于配药给热血动物，特别是人类，并且包括无毒的，例如适用于药物应用并对热血动物是无毒的。本发明的药物可接受的阳离子的低聚物通过常规的离子交换方法或通过用合适的碱处理R1酸来制备。
当本发明的低聚物的目的不是用于药物应用时，可以使用药物应用不能接受的其它的盐。这样辅加的盐的例子包括钡盐、锌盐和钛盐。
本发明的低聚物是低分子量的、有刚性主链的水溶性聚合物。此外，这些低聚物具有有序的阴离子间距。所谓“有序的阴离子间距”或“阴离子基团间规则的间距”指的是阴离子基团(R1)在聚合物主链中以一定的间隙存在，该间隙通过所使用的原始反应物以及用可预测的方法控制阴离子的存在来确定。尽管不希望受现有的理论所约束，但据信，本发明低聚物的阴离子基团就是结合至HIV和/或细胞膜上的那部分，并由此抑制了病毒的复制能力。
术语在含水介质中“主要是线性几何构型”指的是低聚物的溶液构型。现有技术中熟知的用于表征聚合物分子溶液构型的方法基于下面的公式，它被称之为Mark-Houwink公式〔“Introduction to Physical Polymer Science”，ed.L.H.Sperling，Pub.John Wiley & Sons(1985)，PP.81-83〕，〔η〕＝KMα其中η是特性粘度，M是重均分子量，K是与链键尺寸有关的常数，α是由聚合物构型确定的常数。对于无规线团聚合物的特性粘度(η)，为0.5＜α＜0.9;对于线性聚合物为0.9＜α＜1.8。该公式与溶液特性粘度“η”和分子量“M”有关。对于本发明而言，规定线性聚合物具有“α”值大于或等于0.9。对于刚性链段聚合物而言，理论高限为1.8。对于给定的分子量来说，与以无规线团形式存在的那些聚合物相比，由线性构型的聚合物将得到更高的溶液粘度。另外需要考虑的是，“α”值是所用溶剂的函数。对于给定的水溶性聚合物，“α”在不同的盐浓度下可有所不同。对本发明而言，盐的浓度设定在这样的存在于清液中的水平(约80g/L NaCl，4g/L KCl)。
在这里使用的术语“低聚物”，n值包括例如3～50所有可能的值。这些低聚物最好是n等于3～50整数的线性低聚物，优选n为3～20，更好为3～15。当然，n值直接与最终低聚物的分子量有关。这些低聚物必需有足够低的分子量以通过肾分泌膜，但还能抑制HIV病毒。平均分子量由反应物的化学计量控制。数均分子量(Mn)小于10000，优选约500～10000，最佳为约1000至约6000。
对于本发明来说，在此描述的低聚物及其生理上可接受的盐被认为是等价的。生理上可接受的盐指的是与R1基中至少一个酸基形成盐的那些碱的盐，而且，当如本发明中描述的那样配药时，不会产生重大的生理上的反作用。合适的碱包括例如，碱金属和碱土金属的氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐，如NaOH、KOH、Ca(OH)2K2CO3、NaHCO3、MgCO3等，氨、伯、仲、叔胺等。特别优选的碱是碱金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。生理上可接受的盐可借助常规的离子交换后或借助将R1酸与合适的碱反应而制备。在此已描述了其他盐的例子。
本发明的配方是固体或液体形式的。这些配方还可以是成套形式的，以便在使用前将两组份在适宜的时间混合。不管是预混还是以成套的形式，这些配方通常都需要药物可接受的载体或辅助剂。
本发明的低聚物可溶于水和盐溶液，特别是在生理PH值可溶于盐水溶液。因此，本发明的低聚物很容易配制成合适的含水的药物剂量形式。另外，在本发明低聚物配方给药后，该低聚物在体内仍保持可溶的。
先前描述的结构式Ⅰ至Ⅳ优选的术语如下R和R3为4-甲苯基;
m为1;
n为3～15;
R4和R5为H;
R6为苯基;
R7为苯甲酰基;
X1为4-甲苯基;
X2为-CO2-(4-甲苯基)基团;
X3表示
X表示
抗HIV的阴离子低聚物能用来阻止在被具有gp120表层蛋白的HIV-Ⅰ病毒或其它相应的病毒感染的细胞中形成合体细胞。抗HIV阴离子低聚物能用来医治爱滋病和ARC以及具有gp120表层蛋白的逆病毒HIV-Ⅰ或其它相应的病毒引起的其它病症。本发明的阴离子低聚物能以纯化合物或混合物的形式使用，如特定n值的结构式Ⅰ至Ⅳ的那些化合物;或多于一种结构的混合物，例如结构式Ⅰ和结构式Ⅱ化合物的混合物;或与目前已知的用于抗病毒的制剂的混合物。然而，对于所有制得的低聚物而言，n表示在整个结构上分布的数均重复长度。
要用来阻止被HIV感染的细胞中形成合体细胞的抗HIV阴离子低聚物的用量可是任意的有效量。在实验上已确定，当以10μg/mL浓度的含水配方使用时，抗HIV阴离子低聚物能完全抑制合体细胞形成，并能将存在的P24抗原、病毒复制的指示剂降至300pg/mL以下。为了医治爱滋病、ARC或由HIV感染引起的其它病症，给药的抗HIV阴离子低聚物的量能在很大范围内变化，这将根据使用的特定的剂量单位，医治周期，医治病人的年龄和性别，要医治病症的本性以及范围以及对从事医药工作的技术人员熟知的其它的因素。此外，抗HIV阴离子低聚物还能与在逆病毒病医治中是有用的并是已知的其它制剂一起使用，以及能与医治由逆病毒引起的与病症和状态有关的症状和并发症是有用的已知制剂一起使用。
根据本发明，给药的抗HIV阴离子低聚物的抗HIV有效量通常在约0.1～500mg/kg病人体重，并且能一天给一次药或多次。抗HIV阴离子低聚物与药物载体一起利用常规的剂量单位形式，或口服给药或胃肠外给药。
对口服给药而言，抗HIV阴离子低聚物能配制成固体或液体制剂，如胶囊、丸剂、片剂、糖锭剂、锭剂、熔化物、粉末、溶液、悬浮液或乳液。固体单位剂量形式可是一通用的硬壳或软壳明胶类的胶囊，其含例如，表面活性剂，润滑剂和惰性填料如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、磷酸钙和玉米淀粉。在另一个具体例中，本发明的阴离子低聚物能与下述物质一起制成片，这些物质如常规的片剂载体如乳糖、蔗糖和玉米淀粉以及粘合剂如阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶;用来帮助给药后片剂破碎和溶解的崩解剂，如土豆淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔树胶;用来改善片剂流动性并防止片剂粘接至制片模和钻孔器表面的润滑剂，如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸锌或硬脂酸钙;用来增加片剂美学程度并使病人更容易接受的染料、着色剂和增香剂。用于口服液体剂量形式的合适的赋形剂包括稀释剂如水和醇，例如，乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，既可添加也可不加药物可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。
本发明的抗HIV阴离子低聚物也可胃肠外给药，也就是，以生理上可接受的用药物载体稀释的阴离子低聚物可注射的剂量形式进行皮下、静脉内、肌肉内或腹膜间给药。药物载体可是无菌液体或液体混合物，如水、盐水、葡萄糖和相应糖水溶液、醇(如乙醇、异丙醇、十六烷醇)，二醇(如丙二醇或聚乙二醇)，甘油酮缩醇类(如2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-甲醇)，醚类(如聚乙二醇400)，油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，可以有或没有附加的药物可接受的表面活性剂(如皂)或洗涤剂，悬浮剂(如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素)，或乳化剂和其它药物辅助剂。
作为能用于本发明胃肠外给药的油的例证是由石油、动物、植物、或合成来源的那些油，例如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。合适的脂肪酸酯是例如，油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。合适的皂包括脂肪碱金属盐、铵盐和二乙醇铵盐。合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如卤化二甲基二烷基胺，卤化烷基吡啶鎓和乙酸烷基胺;阴离子洗涤剂，例如，烷基、芳基和烯基的磺酸盐，烷基、烯基、醚和单酸甘油酯的硫酸盐和硫代琥珀酸盐;非离子洗涤剂，例如，脂肪氨氧化物，脂肪酸烷醇酰胺以及聚氧乙烯聚丙烯共聚物;两性洗涤剂，例如，烷基-β-氨基丙酸和2-烷基-咪唑啉季铵盐，以及其混合物。本发明的胃肠外给药组合物通常含约0.5～25%重量的抗HIV阴离子低聚物溶液。还可有利地使用保存剂和缓冲剂。为最大程度地减少或消除注射时的病疼，这样的组合物可以含具有亲水亲油平衡值(HLB)为约12～17的非离子表面活性剂。在这样的配方中，表面活性剂的量在约5～15%重量范围内。表面活性剂可是具有上述HLB的单一组份，或可是具有上述HLB的两组份或多组份的混合物。用于胃肠外给药配方的表面活性剂的例子是聚亚乙基脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯。
本发明的低聚物还能预防性地使用，也就是，防止将感染人的病毒传播到未感染的目标上。病毒主要是通过血交换而扩展，但是也可以通过其它体液的交换而传播。因此，本发明的低聚物可制成用于清洁的标准洗涤剂产品，特别是用于研究和临床实验以及医院中处理被感染人的血制品处。含本发明低聚物的配方能用来清洁医疗/药用设备和器皿，以及护理人员的手和其它部位的皮肤。本发明的低聚物也能以液体或粉末组合物的形式，由使用者或在销售前由制造者施加至性预防工具如阴茎套的表面。本发明的低聚物能制成供女性使用的灌洗组合物，其是在随后要与已感染人性接触前使用。本发明的低聚物还能制成润滑剂、杀精子凝胶和洗液。最后，本发明的低聚物还能制成添加至热浴盆、涡旋浴和游泳池的组合物以便钝化潜在病毒的活性。
在本申请中使用的术语定义如下n表示在整个结构上分布的数均重复长度。
RPMI意思是细胞培养介体。
TC ID50是细胞组织培养感染单位，即，感染50%细胞所需的培养液有效量。
MTT指的是3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物。
MT4指的是细胞系。
P24test-Abbott指的是使用目前Abbott销售的检测用具对病毒核心抗原的检测。
rs CD4指的是重组可溶CD4，包括由四个细胞质免疫球蛋白状的可变(V)辖区V1-V4。
T指的是4-甲基苯胺或甲苯胺;使用术语T4细胞或T-助体细胞时除外。
P指的是碳酰氯。
C指的是对甲酚。
MBC指的是4-甲基苯甲酰氯。
TPC指的是1，4-苯二酰氯或对苯二酰氯。
TPCS指的是2，5-(氯碳酰)-苯磺酸钠，结构式为
HBDS指的是2，5-二羟基-1，4-苯二磺酸二钾，结构式为
HBPDS指的是4，4′-二羟基(1，1′-联苯)-2，2′-二磺酸二钾，结构式
PDS指的是2，5-二氨基-1，4-苯二磺酸，结构式
BPDS指的是4，4′-二氨基-(1，1′-联苯基)-2，2′二磺酸，结构式
StDS指的是反式-2，2′-(1，2-乙烯二基)二(5-氨基苯磺酸)，结构式
BPDS/P/T指的是聚｛亚氨基〔2，2′-二磺基(1，1′-联苯基)-4，4′-二基〕亚氨基碳酰｝，α-｛〔(4-甲苯基)氨基〕碳酰｝-ω-〔(4-甲苯基)氨基〕-;并且，当R为4-甲苯基，R2为H，X为
n如结构式Ⅰ定义时，由结构式Ⅰ表示。
StDS/P/T指的是聚〔亚氨基(3-磺基-1，4-亚苯基)-1，2-乙烯二基-(2-磺基-1，4-亚苯基)亚氨基碳酰〕，α-｛〔(4-甲基苯)氨基碳酰｝-ω-〔(4-甲苯基)氨基〕-;并且当R为4-甲苯基，R2为H，X为
时(n如结构式Ⅰ定义)，其由结构式Ⅰ表示。
PPS/P/C指的是聚〔亚氨基(2，5-二磺基-1，4-亚苯基)亚氨基碳酰〕，α-｛〔(4-甲苯基)氨基〕碳酰｝-ω-〔(4-甲苯基氨基〕-;并且当R为4-甲苯基，R2为H，X为
<p>时(n如结构式Ⅰ定义)，其由结构式Ⅰ表示。
HBDS/P/C指的是聚〔氧代(2，5-二磺基-1，4-亚苯基)氧代碳酰〕，α-〔(4-甲基苯氧)碳酰〕-ω-(4-甲基苯氧)-;当X1为4-甲苯基，R2为H，X为
n如结构式Ⅰ定义时，其由上述结构式Ⅱ表示。
HBPDS/P/C指的是聚｛氧代〔2，2′-二磺基(1，1′-联苯基)-4，4′-二基)氧代碳酰｝，α-〔(4-甲基苯氧)碳酰〕-ω-(4-甲基苯氧)-;当X1为4-甲苯基，R2为H，X为
n如结构式Ⅰ定义时，其由上述结构式Ⅱ表示。
HBPDS/TPC指的是聚｛氧代〔2，2′-二磺基(1，1′-联苯基)-4，4′-二基〕氧代碳酰-1，4-亚苯基碳酰｝-;当R4和R5为H，X3为对亚苯基，X为
n如结构式Ⅰ定义时，其由结构式Ⅲ表示。
HBDS/TPC指的是聚〔氧代(2，5-二磺基-1，4-亚苯基)氧代碳酰-1，4-亚苯基碳酰〕-，当R4和R5为氢，X3为对亚苯基，X为
n如结构式Ⅰ定义时，其由结构式Ⅲ表示。
BPDS/TPC/MBC指的是聚｛亚氨基〔2，2′-二磺基(1，1′-联苯基)-4，4′-二基〕亚氨基碳酰-1，4-亚苯基碳酰｝，α-｛〔(4-甲苯基)氨基〕碳酰｝-ω〔(4-甲苯基)氨基〕-;当R6为R-C(O)-NH-X-NH-，R为4-甲苯基，R2为氢，R7为4-甲基苯甲酰，X3为对亚苯基，X为
n如结构式Ⅰ定义时，其由结构式Ⅳ表示。
本发明的低聚物通过改良的Kershner方法(美国专利4895660，其公开的内容在此引入作为参考，进一步描述如下)借助用单官能封端剂代替部分二官能单体，并使反应在表面活性剂存在下进行而制备。数均分子量(Mn)由化学计算量的反应物来控制。
通过下述的各种反应制备本发明的低聚物。
上述结构式Ⅰ和Ⅲ的聚脲和聚酰胺上述结构式Ⅰ和Ⅲ的聚脲和聚酰胺的优选方法描述于Kershner的美国专利US4824916中，进一步的说明如下，其中还叙述了各种反应物和反应条件。
二胺包括各种各样的脂族和芳族二胺，组成二胺的亚烃双基包括亚甲基、亚乙基、亚丁基、异亚丙基、亚苯基、亚联苯基，以及其它双基。同样地，可能的取代基的范围也很宽，可包括羟基、烯基、低烷基部分，羧酸酯、磺酸酯和卤素。在中性pH的水中，取代基不是必须是阴离子的。
二官能亲电子试剂碳酰氯(碳酰二氯)，碳酰二溴，Cl3COCOCl、Cl3COCO2CCl3、脂族和芳族二元酸(如乙二酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、苯二甲酸、间苯二酸、2，6-萘二甲酸)的二酸卤化物。
酸性接受体使用若干种碱，如Na2CO、NaOH和三丁基胺。
溶剂混合油添加剂可添加各种表面活性剂，合适的表面活性剂可以是非离子的，如单月桂酸脱水山梨糖醇酯，单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、二硬脂酸乙二酯、聚亚乙基氧/聚亚丙基氧的聚合物。因为这样的表面活性剂从产品中取出较困难，因此，不优选使用这些表面活性剂。
溶剂单一溶剂法使用极性非质子传递溶剂，如N，N-二甲基乙酸胺和N，N-二甲基甲酰胺。另外还可使用的是水和第二溶剂如甲苯、CCl4、苯、丙酮、CH2CH2Cl2等。通常有机的与含水的溶剂比值为约0.5至约2。
在现有技术叙述的方法中，将二酸卤化物添加至搅拌溶液或其它搅拌原料的悬浮液中。在一些例子中，碱是在添加碳酰二卤期间添加的。温度维持在0至50℃之间，最好是在20～30℃。可使用的反应物的比率(二胺对二酸卤化物的摩尔比)为约0.9～1.2，优选基本上是等摩尔量。
反应是在足以使反应物混合的搅拌速率下进行的。反应速率部分取决于相之间的界面面积，因此，优选剧烈搅拌，为此，可使用市售的掺混器。
用来制备本发明聚脲的方法是上述方法的改进型。
二胺本发明的二胺主要是具有前述结构式的芳族二胺。这样的二胺至少由一个在中性pH值时是带电的基团取代，最好是磺酸酯。一价脂族取代基也是允许的。可使用一小组连接芳基基团的脂族连接基团，如反式-取代的乙烯和乙炔。优选的二胺为其中碳-氮链受迫为平行的二胺，如PDS、BPDS、StDS和2，5-二氨基苯磺酸。
二官能亲电子试剂对于聚脲的制备而言，可使用碳酰氯(碳酰二氯)和碳酰二溴，以及其它的脲前体，如碳酰咪唑、六氯丙酮、Cl3COCO2CCl3、CCl3COCl和Cl3OCOCl。对聚酰胺的制备而言，可使用芳族二酸，如间苯二酸和对苯二酸(TPC)、2，6-萘二酸。这些二酸可以含有中性的或带电的取代基，如一价烷基(甲基、乙基、丁基)和/或带电基团(如磺酸盐、磷酸盐等)。这样的带电二官能亲电子试剂的例子是2，5-双(碳酰氯)苯磺酸钠(TPCS)。
酸性接受体可以使用各种无机碱，如碱金属或二价金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐。当在添加二官能亲电子试剂之前添加所有碱时，优选有缓冲能力的酸性接受体。可使用有机碱(例如三烷基胺)，但不是优选的。
单官能封端剂可以使用各种各样这样的分子量限制剂。这样的限制剂可以是与二胺或二官能亲电子试剂反应的脂族或芳族化合物。合适的单官能封端剂的例子为胺，如苯胺、甲苯胺、甲胺、乙胺、丁胺、二乙胺、氨、N-甲苯胺、苯酚和甲酚。单官能胺反应剂的例子为苯甲酰氯、甲基苯甲酰氯、乙酰氯和氯甲酸苯酯。这些封端剂还可含带电取代基，例如，2-磺基苯酚钾或4-磺基苯胺钾。
溶剂混合油添加剂表面活性剂的添加不是必须或优选的，因为添加可使隔离处理复杂化。
溶剂当在反应温度下，二官能亲电子试剂是液体时，优选使用单一溶剂和水。这样的二官能亲电子试剂的例子是碳酰氯，当使用固体水不溶反应物时，希望使用少量水不混溶的共溶剂，例如，当使用对苯二酰氯时，添加极少量的CH2Cl2，以改善反应物间的接触。这样的水不混溶共溶剂的例子为氯仿、CCl4、甲苯和CH2Cl2。通常，有机的相对含水的溶剂比值为0～1，优选0～0.1。
该方法是在反应能进行的，通常为约0～100℃下进行。温度最好为0～25℃。当使用低沸点原料时，如碳酰氯(沸点6℃)，在沸点或低于沸点的温度下进行操作是有利的。压力并不重要，通常使用常压。对于最佳方法而言，必须细心地维持反应的pH值。在低pH值(＜6)时，反应进行得很慢，而在高pH值(＞10)时，二官能亲电子试剂是不稳定的，将与氢氧化物或其它碱反应。另外，在高pH值时，还可能发生聚脲的降解。因此，pH值最好控制在7至9之间。
当不使用封端剂时，可通过细心地调整化学计量的反应物来控制分子量。可以使用过量的二胺或二官能亲电子试剂，过量例如从1～100%摩尔。化学计算量必须计及在与二胺反应前任何被水解破坏的二官能亲电子试剂。例如，当在高pH值使用碳酰氯时，需要很大的过量，以便对破坏碳酰氯的氢氧化物的快速反应进行补偿。由于该付反应很难控制，因此，最好使用单官能封端剂来控制分子量。虽然能用所提及的工艺来控制数均分子量，但是最终产物仍是在分布上有明显区别的几种分子量聚合物的混合物。
反应物的添加次序并不严格，然而，优选的次序是先添加二官能亲电子试剂。当使用不是缓冲剂的酸性接受体时，如氧氮化物，最优选的是，在开始时添加一部分，达到希望的pH值后，将剩下的与二官能亲电子试剂一起并流加入。
最后，希望在高浓度下将这些物质聚合，这样减少了离析产物必须去除的溶剂量。另外在某些场合，可在反应将近结束时，将产物从反应液中沉淀出来，也可借助简单的滗析溶剂而进行离析。除去在该方法中由酸性接受体反应产生的绝大多数无机盐。浓度并不严格，可从0.5～50wt%，以二胺重量的溶剂重量表示，优选范围为5～20wt%。
可通过将反应溶液加入到水可混溶的、但对产物是不良溶剂的溶剂中进行沉淀，而将产物离析，这样的溶剂的例子是丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇。
上述结构式Ⅱ和Ⅳ的聚碳酸酯和聚酯使用前面应用于聚脲和聚酰胺所述的方法，下述情况除外使用二酚代替二胺，合适的芳族二酚至少含一个在pH值为7时是阴离子的取代基。除了用羟基替代胺以外，这些二酚与那些二胺具有相同的结构。能用一或二摩尔碱预处理二酚，以形成单或二酚氧化物。一些具体的例子是4，4′-二羟基(1，1′-联苯基)-2，2′-二磺酸二钾(HBPDS)和2，5-二羟基-1，4-苯二磺酸二钾(HBDS)。
由于在水溶液中产物的不稳定性，处理条件要严格得多，最重要的是控制pH值，在pH值低于7时，聚合速率很低，然而在高pH值(＞9)时，聚合物中的碳酸酯或酯基团将水解。优选pH值范围为7-8，并希望有一台pH值自动控制仪来维持pH值。能在更窄范围内聚合的有用的温度范围为0～40℃，优选0～25℃。
在二酸氯化物加完后，希望能搁置一段时间，通常为15～20分钟，以保证原料完全转化，在此期间可以添加附加的碱，但pH值决不能让其升至前述限量以上。当产物如上述分布时，进行离析。
本发明将通过下述例子的研究进一步澄清。本发明这些例子是呈说明性的。
除BPDS需在氮气氛下在二甲亚砜中重结晶纯化之外，所有溶剂和反应物都可从商品供应者那里得到，并不用进一步的纯化。
PDS通过DE1393557中描述的方法制备(其公开内容在此引入作为参考)，并将产物在1%(V/V)的H2SO4中重结晶。
除非另有说明，比浓对数粘度是在25℃、在0.5g/dl去离子水和Hank′S平衡盐溶液(HBSS)(可从Sigma Chemical得到)中测的。
纯化二胺中的含水量通过费歇尔滴定法测定。
质子和碳的核磁共振光谱用VarianTMVXR 300或VarianTMGemini 300分光计记录。除非另有说明，试样溶于D2O中。其中，低聚物可能的数均分子量通过对与重复单位芳族共振有关的封端甲基的共振面积积分来确定。在许多场合，特别是由BPDS或StDS和TPC制得的聚酰胺的场合，共振宽得不能用数值来衡量。
高压液体色层分析(HPLC)是利用200mm×2.1mm C-18反相柱、在HP1090液体色谱仪上进行的。该色谱柱用梯度溶液洗脱，最先用35%CH3CN和65%5mM的四正丁基硫酸铵洗脱，最后用55%CH3CN和45%的四正丁基硫酸铵洗脱。
碳酰氯反应通常在碳酰氯化装置中进行。该装置装有连接至碳酰氯罐、氮气管线和反应供料管线的不锈钢碳酰氯储存器。该储存器装有刻度，当需要时可从碳酰氯罐中直接补充。记录反应前后储存器的重量差作为要添加的碳酰氯量。除非另有说明，在整个反应过程中，维持0.3ml/min的氮气载流。碳酰氯以0.9ml/min的速率引入(在碳酰氯添加期间，总气流量为1.2ml/min)。通常，向反应釜中添加三倍过量的碳酰氯。在整个反应过程中，使用300转/分的搅拌速率，溶液维持在10～15℃。
产物在真空干燥箱中于40～50℃常规地干燥至少15小时。
原料实施例A具有下述结构式的HBPDS的制备
将49.99g(0.145mol)4，4′-二氨基(1，1′-联苯基-2，2′-二磺酸和600ml水加至装有加液漏斗和磁搅拌棒的2l的烧瓶中。通过添加30ml(0.15mol)、5M的NaOH溶解二胺。向形成的溶液中添加20.56g(0.298mol)的NaNO3随后将反应混合物冷却至0℃，并将溶于360ml水中的60ml浓H2SO4通过30分钟加入。最终形成一黄色固体。再向混合物中加300ml水，并将混合物在0℃维持1小时。随后过滤反应混合物。将黄色固体置于装有800ml水的1升烧瓶中，加热直至留有约50ml水为止。在加热期间，放进氮气。向浓缩液中添加20.14g(0.146mol)K2CO3，然后将溶液煮沸。随后添加无水乙醇(1.5l)，沉淀出-棕色固体。过滤该固体，并在50℃烘箱中干燥一夜。最终产物HBPDS的得率为32.33g(53%)，进一步特征为
1H NMRδ6.70(dd，1H)、7.05(d，1H)、7.14(d，1H)。
实施例B具有下述结构式的TPCS的制备
向装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的500ml烧瓶中添加40.49g(0.143mol)的2-磺基对苯二酸单钠盐、160ml氯苯、2.4ml(0.031mol)二甲基甲酰胺和23ml(0.315mol)亚硫酰氯。将该溶液加热至105℃，并在氮气氛下搅拌2小时。记录在此期间放出的气体。将溶液冷却至室温，沉淀出一固体。过滤该固体，并在室温于真空烘箱中干燥一夜。得到一浅黄色固体，得率20.56g(47%)。
为了确定产物的结构，将一些产物转化成甲基酯。
向装有磁搅拌棒和氮气鼓泡器的25ml烧瓶中添加0.9509g(3.12mmol)上述产物，0.6874g(6.47mmol)Na2CO3和10ml甲醇。在室温氮气氛下，将反应混合物搅拌一夜后，过滤固体，并在室温于真空烘箱中干燥6小时，再测定已形成的产物的二甲基酯，其特征为1H NMR
δ3.34(s，6H)，7.39(d，1H)，7.97(d，1H)，8.26(s，1H)。
13C NMRδ58.0、136.0、139.8、140.9、145.2、146.8、150.1、183.5、186.4。
最终产物实施例1具有下述结构的BPDS/P/T的制备
低聚物A(n＝6)向装有注射口、温度计插孔、PH电极、干冰冷凝器、碳酰氯气体引入管以及机械搅拌装置的1升烧瓶中，添加10.00g(28.19mmol)BPDS、1.35g(9.40mmol)甲苯胺盐酸盐和400ml水。搅拌反应混合物，并冷却至12℃。随后用13ml、5M NaOH与搅拌悬浮液反应，直至所有固体溶解为止。再向反应混合物添加10.1g(102mmol)碳酰氯(在27分钟时间内)。在碳酰氯添加期间，利用注射器添加必需的5M NaOH，以维持pH值在7～8(偶尔的极限pH值为6～9)，共添加31ml的NaOH。反应混合物的搅拌继续进行另外的30分钟，然后将pH值调至9.5，再将反应混合物搅拌另外的30分钟。将反应混合物转移至2l的烧瓶中，通过加入1000ml丙酮沉淀出粗产物。过滤粗产物，并通风干燥，得18.6g Mn＝2500的纯白色粉末。在H2O中的比浓对数粘度为0.39dl/g，在HBSS中为0.15dl/g，产物的进一步特征为1H NMRδ2.2(br s)，6.7-7.4(m)，7.9-8.3(m)。
低聚物B(n＝9)当使用下述量的反应剂，重复实施例1A的步骤时反应剂 用量 mmolBPDS 12.06g 34.00T·HCl 1.09g 7.56P 11.0g 111.0水 400ml得到白色粉末状的产物，得率12g，Mn＝3600。比浓对数粘度在H2O中为0.52dL/g，在HBSS中为0.21dl/g。
实施例2具有下面结构式的StDS/P/T的制备
低聚物A(n＝6)当使用下面量的反应剂，重复实施例1A的步骤时反应剂 用量 mmolStDS 10.58g 28.00T·HCl 1.34g 9.33P 7.4g 74.8H2O 400ml得到一黄色固体的产物，得率7.4g，Mn＝2600。比浓对数粘度在H2O中为0.14dl/g。产物的进一步特征为1H NMRδ2.1(br s)，6.7-8.1(br m)。
低聚物B(n＝9)使用下述量的反应剂，重复实施例1A的步骤
反应剂 用量 mmolStDS 10.58g 28.00T·HCl 0.89g 6.22P 9.0g 91.0H2O 400ml由于熔结物的阻塞(frit clogging)问题，在添加丙酮后，约一半得到的悬浮液被过滤。得到黄色固体产物，得率3.5g，Mn＝3800。比浓对数粘度在H2O中为0.18dl/g。
实施例3具有如下结构式的PDS/P/T的制备
低聚物A(n＝9)当使用下述用量的反应剂，重复实施例1A的步骤时反应剂 用量 mmolPDS 3.50g 13.05T·HCl 0.416g 2.90P 4.3g 43.5H2O 225ml得到棕色粉末产物，得率2.95g，Mn＝2900。比浓对数粘度在H2O中为0.12dl/g，在HBSS中为0.07dl/g。
低聚物B(n＝15)当使用下述用量的反应剂，重复实施例1A的步骤时反应剂 用量 mmolPDS 3.50g 13.05T·HCl 0.250g 1.74P 4.2g 42.0H2O 225ml得到棕色粉末产物，得率3.83g，Mn＝4650。比浓对数粘度在H2O中为0.12dl/g，在HBSS中为0.14dl/g。
实施例4具有如下结构式的HBDS/P/C的制备
低聚物A(n＝6)向装有注射口、温度计插孔、机械搅拌器、PH电极、干冰冷凝器和碳酰氯引入管的1升烧瓶中添加10.16g(29.35mmol)HBDS，1.06g(9.81mmol)对甲苯酚和400ml H2O。借助将氮通过碳酰氯入口流入烧瓶，将反应混合物冷却至10℃。将搅拌着的反应混合物用5M的NaOH处理，直至溶液的pH值为8.0为止。经35分钟将10.5g(106.0mmol)碳酰氯以及42ml、5M必需的NaOH添加至反应混合物中，以维持溶液的pH值在7.0～7.5之间。在碳酰氯的添加完成后，在10℃将该溶液搅拌20分钟。为了让过量的碳酰氯挥发，随后从冷凝器中取出干冰，并将溶液在10℃再搅拌30分钟。将该水溶液转至2l的烧瓶，并添加用来清洗反应釜的100ml H2O。通过添加1000ml丙酮沉淀出产物，过滤并在室温于真空烘箱干燥一夜。产物得率为2.11g，比浓对数粘度在H2O中为0.30dl/g，Mn＝2300。
实施例5具有如下结构式的HBPDS/P/C的制备
低聚物A(n＝6)当使用下述用量的反应剂，重复实施例4的步骤时反应剂 用量 mmolHBPDS 12.35g 29.25对甲苯酚 1.07g 9.91P 10.1g 102H2O 400ml溶液的起始pH值为10.0，用浓HCl调节pH值至8.1。经32分钟添加碳酰氯和31ml、5M的NaOH，以维持pH值在7.5和8.0之间。在碳酰氯挥发掉后，将反应混合物转移至2升的烧瓶，并添加100ml用来清洗反应釜的H2O。通过添加1400ml丙酮沉淀出产物，过滤并在室温于真空烘箱干燥一夜。产物的得率为1.89g，固体的比浓对数粘度在H2O中为0.17dl/g，Mn＝2700。该产物进一步的特征为1H NMRδ2.2(s)、7.0(s)、7.2(s)、7.5(br s)。
实施例6具有如下结构式的HBPDS/TPC的制备
低聚物A(n＝4)向装有回流冷凝器、添加漏斗和机械搅拌器的500ml的烧瓶中添加7.92g(18.7mmol)HBPDS，3.16g(37.6mmol)NaHCO3，125ml H2O和25ml CH2Cl2。经1小时，向搅拌反应混合物中添加3.80g(18.7mmol)在100ml CH2Cl2中的TPC。形成的溶液在室温于氮气氛下搅拌1.5小时。随后将溶液转移至2升的烧瓶中，并添加100ml用来清洗反应釜的H2O。以250ml的增量数添加丙酮，以破坏乳液。在添加1000ml丙酮后，在烧瓶瓶底形成看上去象充水小珠的固体，过滤该溶液，再溶于250ml水中，再用750ml丙酮进行沉淀，过滤并在室温于真空烘箱中干燥一夜。棕色固体称重为4.89g，固体在H2O中的比浓对数粘度为0.16dl/g，Mn＝2100。产物进一步的特征为1H NMRδ2.2(s)、7.0(br s)、7.25(br s)、7.5(br s)、8.0(br s)。
实施例7具有如下结构的HBDS/TPC的制备
低聚物A(n＝3)使用下述用量的反应剂，重复实施例6的步骤，反应剂 用量 mmolHBDS 6.51g 18.8NaHCO33.15g 37.5CH2Cl2125mlTPC 3.84g 18.9H2O 125ml
将所得的溶液在室温于氮气氛下搅拌1.5小时。随后将溶液转移至1升的烧瓶中，并添加100ml用来清洗反应釜的H2O。向烧瓶中添加450ml丙酮，以破坏乳液。在下层水层中，形成了沉淀物。将该溶液转移至分液漏斗，分离下层水层。随后用500ml丙酮处理该水溶液。形成一beige固体，过滤并在室温于真空烘箱中干燥两天。产物称重4.38g，固体的比浓对数粘度为0.05dl/g。通过1H NMR和HPLC分析表明有大量的原始二酚。
为了除去未反应的原料，将上述离析的2.0g固体溶于200ml H2O中。通过添加700ml丙酮，沉淀出产物，过滤并在室温于真空烘箱中干燥一夜。固体产物称重为0.41g，在H2O中的比浓对数粘度为0.1dl/g，Mn＝1300。
实施例8具有如下结构的BPDS/TPC/MBC的制备
低聚物A(n＝6)将2.65g(25.0mmol)Na2CO3和200ml去离子水加至韦林氏掺合器中，并以低转速搅拌该混合物，直至溶解为止。通过漏粉斗，将2.217g(6.25mmol)BPDS加至反应混合物中。用50ml H2O清洗漏粉斗，并将洗液加入混合物中。形成一澄清无色的钠盐溶液。
制备含1.088g(5.357mmol)TPC和0.193ml(236mg，1.786mmol)MBC，在200ml氯仿中的第二溶液。将该溶液的一部分迅速加至钠盐溶液并剧烈搅拌。最后的白色浆以低速搅拌15分钟。
在搅拌15分钟后，将该浆转移至2升的烧瓶，并用要添加至浆中的约200ml水洗涤掺合器。添加200ml丙酮至浆中，该乳液变成含有肉眼看不见沉淀物的两相体系。通过分液漏斗取出下层，上层返回至烧瓶。添加产生沉淀的450ml丙酮至烧瓶中。通过三层干酪包布过滤沉淀物，借助紧紧地挤压干酪布，从白色明胶状产物中除去残留的溶剂。粗产物溶于600ml水中，尔后用丙酮稀释至总体积为1600ml进行再沉淀。再次收集沉淀物，将其溶于150ml水中，再添加850ml丙酮进行沉淀。如前那样收集沉淀物，在35～36℃于真空烘箱中干燥一夜，得0.8g纤维状白色产物。
从原始母液中得到第二收成的产物为0.9g。将结合的固体溶于130ml水中，并添加500ml丙酮进行沉淀，得1.26g纯白固体，Mn＝3450。在H2O中的比浓对数粘度为3.85dl/g。产物进一步的特征为1H NMRδ2.1(s)，7.44(s)，7.78(S)，8.02(br s)。
低聚物B(n＝3)当使用下述用量的反应剂，重复实施例8A的步骤时
反应剂 用量 mmolBPDS 2.217g 6.25TPC 0.952g 4.688MBC 412mg 3.125Na2CO32.65g得到纯白色粉末固体，得率1.58g，Mn＝2000，比浓对数粘度在H2O中为1.83dl/g，在HBSS中为2.41dl/g。
低聚物C(n＝9)当使用下述用量的反应剂，重复实施例8A的步骤时反应剂 用量 mmolBPDS 2.217g 6.250TPC 1.142g 5.625MBC 165mg 1.250Na2CO32.65g得白色纤维状产物，得率1.42g，Mn＝4900。在H2O中的比浓对数粘度为4.23dl/g。
生物学数据实施例Ⅰ使用JM细胞和GB8病毒株，抗HIV低聚物阻止合胞体形成和P24病毒核心抗原压出的能力。
为显示本发明的低聚物阻止HIV感染，将CD+4T-细胞(JM)暴露于临床分离的HIV，GB8下。首先将病毒与低聚物一起培育15分钟，然后加入细胞。在吸收2小时后，取出病毒接种物，并将细胞洗涤三次，以除去输入的极微量的病毒。培育三天后，通过将四次培养得到的平均合胞体数对log10阴离子聚合物或其它试验化合物的浓度作图，确定抗病毒活性。另外，可通过对上清液中病毒核心抗原(P24test-Abbott)的检测，测定低聚物的效能。提供的肝素、硫酸葡聚糖，rs CD4，ATZ和/或ddc数据，当被包括在任一下表中时，都是正控制。
表Ⅰ
N.D.＝没测定N.A.＝没检测实施例ⅡJM细胞的病毒感染是在不同浓度试验化合物存在下进行的。将JM细胞(1×105)和50～100个病毒(GB8)合胞体的形成单位加至组织培养板的复制片，该板含1ml有或没有药的生长介质。将该板在37℃培养2天，然后，记录存在的合胞体。与此同时，洗涤这些细胞，并置换掉生产介质。在另外二天的培育之后，回收无细胞的上清液，并利用CoulterTMHIV抗原检测仪检测P24病毒核心抗原值。结果列于表Ⅱ-Ⅳ。这些表中，N.D.等于没测定，N.A.等于没检测。
表Ⅱ
表Ⅲ
实施例Ⅲ利用MT4细胞和株RF.，各种抗HIV低聚物阻止病毒诱导细胞坏死的能力将各种低聚物溶于RPMI，然后使双重稀释的溶液通过一96个井的微滴度板而检测抗HIV活性。再向每个井中添加5×104个细胞和100个TCID50病毒，并将该板在37℃培养7天。将MTT加至每个井中，并再培养2天。利用酸性异丙醇将兰色甲
结晶溶解，在540nm处测量吸光率。结果列于表Ⅳ。
表Ⅳ
a数均分子量。
实施例Ⅳ利用JM细胞和HIV-Ⅰ的GB8株，用各种低聚物预处理细胞和阻止HIV-Ⅰ感染的能力用20μg/ml的不同的化合物于37℃预处理JM细胞一夜，或留下不处理。用RPMI介质洗涤这些细胞三次，然后在室温用HIV-Ⅰ(GB8)感染2小时。再用RPMI将这些细胞洗涤3次，在分配入复制井及在37℃培育之前，再悬浮于新鲜的介质中。二天后，记录合胞体，回收无细胞的上清液，并利用CoulterTMHIV抗原检测仪检测P24病毒核心抗原。结果列于下表Ⅴ。
表Ⅴ
实施例Ⅴ抗HIV-Ⅰ低聚物阻止合胞体形成及阻止由不同病毒株(GB8和RF)和细胞(JM和C8166)的P24病毒核心抗原压出的能力在37℃用株RF或GB8以0.001的传染多重性感染细胞24小时。将这些细胞洗涤三次以除去残留的病毒，并置换入新鲜的生长介质。然后用所示浓度的试验物质，将这些细胞后感染(p.i.)处理24和48小时，用所示天数的p.i.，由前述方法确定合胞体数和P24抗原数。结果列于表Ⅵ-Ⅷ
表ⅥHIV-Ⅰ(GB8)-感染的细胞(JM)24小时后感染处理的作用
a p.i.是指后感染。
在上表Ⅵ中的结果显示这些化合物能抑制由病毒诱导的细胞病理变化如合胞体形成的各种情况，甚至当这些化合物加至先前感染过的细胞时，也能起抑制作用。这些结构显示除阻止病毒附着至CD4细胞表面蛋白上以外，阴离子低聚物还通过某种机理起作用。
表ⅦHIV-Ⅰ(RF)-感染的细胞(C8166)24小时后感染处理的作用
ap.i.是指后感染。
在上表Ⅶ中的结果显示，本发明低聚物对不同的病毒株及不同类型的细胞是有效的，甚至在病毒感染24小时后，添加也是有效的。
表ⅧHIV-Ⅰ(GB8)-感染的细胞(JM)48小时后感染处理的作用
ap.i.是指后感染;
b在48小时p.i.后，在病毒对照井中观测到约50个合胞体/井。这时，将这些井接收5μg/ml实施例1A的低聚物，并进一步培育。在p.i.3天和4天时，记录合胞体。用含5μg/ml实施例1A的低聚物的介质洗涤这些细胞，并在5μg/ml实施例1A的低聚物中进一步培育。病毒对照井用如上所述的不含试验化合物的介质洗涤，并平行地进行再培育，在p.i.6天时收集所有试样的无细胞介质，并确定病毒P24抗原数。
这些研究结果表明实施例1A的低聚物清除了合胞体的培养、稳定了感染作用，并能减少予感染细胞中病毒抗原数。
实施例Ⅵ记录在室温用HIV(株RF)感染C8166细胞1小时，得每个细胞约0.01感染单位的传染多重性。洗涤这些细胞3次，并在分配入含不同浓度试验化合物的复制井之前，再悬浮于新鲜介质中。在37℃2天后，利用Coulter HIV抗原检测仪观测细胞中存在的合胞体，并检测用于P24病毒核心抗原的上清液。其中neg表示阴性。
表Ⅸ各种苯基和联苯基二磺酸聚酯和聚碳酸酯的低聚物的抗HIV活性
实施例Ⅶ将JM细胞用HIV(株GB8)感染，3天后得约200合胞体/1×105细胞。在室温进行病毒感染1小时。洗涤细胞并在分配入含不同浓度试验化合物的组织培养板的复制井之前，再悬浮于新鲜介质中。3天后，利用Coulter HIV抗原检测仪观测这些细胞，计算合胞体，并检测用于P24病毒核心抗原的上清液。
＊上清液在冲稀至1/100时进行筛分。
考虑了在此公开的说明书或实施例后，本发明的其它具体例对于本专业熟练技术人员来说是显而易见的。说明书及实施例被认为只是说明性的，本发明真正的范围和精神将由下述权利要求来表示。
权利要求
1.可水溶的、有刚性主链的低聚物含有由羰基连接部分偶合的重复单位、分子量低于10000，所说的低聚物带有阴离子基团，并且主要是线性几何构型，因此，在含水介质中阴离子基团之间存在着规则的间距。
2.权利要求1的低聚物，其中，低聚物是聚脲、聚碳酸酯、聚酯或聚酰胺。
3.权利要求1或2的低聚物，其中，重复单位有两个或两个以上的阴离子基团。
4.如权利要求1、2或3之任一项的低聚物，其中，低聚物是以其盐的形式。
5.权利要求4的低聚物，其中，盐是药物可接受的。
6.权利要求2的低聚物，其中，数均分子量为500～10000。
7.权利要求6的低聚物，其中，数均分子量为1000～6000。
8.权利要求2的低聚物，其由下述结构式的任一种表示。(A)聚脲的结构式
其中R表示氢原子、C1-C4烷基、苯基或取代的苯基，取代基为1-2个R1部分以及至多3个单独选自氯或溴原子或C1-C4烷基的取代基，R1表示-SO3R2，-CO2R2，PO3(R2)2，或-OPO3R2;R2表示氢原子或药物可接受的阴离子;m是整数0或1，当m为0时，R必须为H;X表示
Y表示-CO2-，-C≡C-，-N＝N-，
n是3-50的整数;R3表示-R或-X-NH2，其中R和X如前定义;(B)聚碳酸酯的结构
其中X和n如权利要求8(A)结构式Ⅰ中的定义;X1表示HO-X-基团，其中X如权利要求8(A)结构式Ⅰ中的定义，或C1-C4烷基、苯基、或取代的苯基，取代基为1-2个R1部分和至多3个单独选自氯或溴原子或C1-C4烷基的取代基，X2表示氢原子或-CO2X1，其中X1如上定义;(C)聚酯的结构式
其中X和n如权利要求8(A)结构式Ⅰ中定义;R4表示-R2(如权利要求8(A)结构式Ⅰ定义)，或-X1(如权利要求8(B)结构式Ⅱ定义);R5表示
其中R4如权利要求8(C)结构式Ⅲ中定义，或是-R2，其中R2如权利要求8(A)结构式Ⅰ中定义;X3表示
其中R1和Y如权利要求8(A)结构式Ⅰ中定义;或(D)聚酰胺的结构式
其中X和n如权利要求8(A)结构式Ⅰ中定义;X3如权利要求8(C)结构式Ⅲ中定义;R6表示H2N-X-NH-，R2O-，RNH-或R-C(O)-NH-X-NH-，其中R、R2和X如权利要求8(A)结构式Ⅰ中定义;R7表示氢原子，
其中R和R2如权利要求8(A)结构式Ⅰ中定义，X3如权利要求8(C)结构式Ⅲ中定义。
9.权利要求8的低聚物，其中n为3-50。
10.权利要求9的低聚物，其中n为3-15。
11.权利要求8的低聚物，其是结构式Ⅰ的聚脲，其中R和R3是4-甲苯基，m为1，n为3-15，X表示
R2如权利要求8定义
12.权利要求11的低聚物，其是StDs/P/T，命名为聚〔亚氨基(3-磺基-1，4-亚苯基)-1，2-乙烯二基-(2-磺基-1，4-亚苯基)亚氨基碳酰〕，α-｛〔(4-甲苯基)氨基碳酰｝-ω-〔(4-甲苯基)-氨基-，并且当R和R3为4-甲苯基，R2为H，X为
时(其中，n如权利要求8结构式Ⅰ的定义)，其由权利要求8中的结构式Ⅰ表示。
13.权利要求12的低聚物，其中n为6。
14.权利要求12的低聚物，其中n为9。
15.权利要求11的低聚物，其是PDS/P/T，命名为聚〔亚氨基(2，5-二磺基-1，4-亚苯基)亚氨基-碳酰〕，α-｛〔(4-甲苯基)氨基〕碳酰｝-ω-〔(4-甲苯基)氨基〕-，并且，当R和R3为4-甲苯基，R2为H，X为
时，由权利要求8中的结构式Ⅰ表示。
16.权利要求15的低聚物，其中n为9。
17.权利要求15的低聚物，其中n为15。
18.权利要求11的低聚物，其中X为
19.权利要求18的低聚物，其是BPDS/P/T，命名为聚｛亚氨基〔2，2′-二磺基(1，1′-二苯基)-4，4′-二基〕亚氨基碳酰｝，α-｛〔(4-甲苯基)氨基〕-碳酰｝-ω-〔(4-甲苯基)氨基〕-，并且，当R为4-甲苯基，R2为H，X为
时(其中n如权利要求8中结构式Ⅰ的定义)，其由权利要求8中的结构式Ⅰ表示。
20.权利要求19的低聚物，其中n为6。
21.权利要求19的低聚物，其中n为9。
22.权利要求8的低聚物，其是结构式Ⅱ的聚碳酸酯，其中X1是4-甲苯基，X2为-CO2-(4-甲苯基)基团，n为3-15，X如权利要求11中定义。
23.权利要求22的低聚物，其是HBDS/P/C，命名为聚〔氧代(2，5-二磺基-1，4-亚苯基)氧代-碳酰〕，α-〔(4-甲苯氧基)碳酰-ω-(4-甲苯氧基)-，当X为4-甲苯基，R2为H，X为
时(n如权利要求8结构式Ⅰ中的定义)，其由权利要求8结构式Ⅱ表示。
24.权利要求23的低聚物，其中n为6。
25.权利要求22的低聚物，其是HBPDS/P/C，命名为聚｛氧代〔2，2′-二磺基(1，1′-联苯基)-4，4′-二基〕氧代碳酰｝，α-〔(4-甲苯氧基)碳酰〕-ω-(4-甲苯氧基)-，当X1为4-甲苯基，R2为H，X为
时(n如权利要求8结构式Ⅰ中的定义)，其由权利要求8中的结构式Ⅱ表示。
26.权利要求25的低聚物，其中n为6。
27.权利要求8的低聚物，其是结构式Ⅲ的聚酯，其中R4和R5为H，n为3-15，X3表示
28.权利要求27的低聚物，其是HBPDS/TPC，命名为聚｛氧代〔2，2′-二磺基(1，1′-联苯)-4，4′-二基〕氧代碳酰-1，4-亚苯基碳酰｝-，当R4和R5为H，X3为对亚苯基，X为
时(其中n如权利要求8结构式Ⅰ中定义)，其由权利要求8中的结构式Ⅲ表示。
29.权利要求28的低聚物，其中n为4。
30.权利要求27的低聚物，其是HBDS/TPC，命名为聚〔氧代(2，5-二磺基-1，4-亚苯基)-氧代碳酰-1，4-亚苯基碳酰〕-，当R4和R5为H，X3为对亚苯基，X为
时(其中n如权利要求8中结构式Ⅰ的定义)，其由权利要求8中的结构式Ⅲ表示。
31.权利要求30的低聚物，其中n为3。
32.权利要求8的低聚物，其是结构式Ⅳ的聚酰胺，其中R6为苯基，R7为甲基苯甲酰，n为3-15，X3表示
33.权利要求32的低聚物，其是BPDS/TPC/MBC，命名为聚｛亚氨基〔2，2′-二磺基(1，1′-联苯基)-4，4′-二基〕亚氨基碳酰-1，4-亚苯基碳酰｝，α-｛〔(4-甲苯基)氨基〕碳酰｝-ω-〔(4-甲苯基)氨基〕-，当R6为R-C(O)-NH-X-NH-，R是4-甲苯基，R2为H，R7为甲基苯甲酰，X3为对亚苯基，X为
(其中n如权利要求8结构式Ⅰ定义)时，其由权利要求8中的结构式Ⅳ表示。
34.权利要求33的低聚物，其中n为6。
35.权利要求33的低聚物，其中n为3。
36.权利要求33的低聚物，其中n为9。
37.含带药物可接受载体的前述任一权利要求所述低聚物的药物配方。
38.含带药物可接受载体的权利要求8中所述低聚物混合物的药物配方。
39.含带洗涤剂的权利要求1～36任一项所述低聚物的药物配方。
40.含权利要求1～36任一项所述的液体、粉末、灌洗剂、凝胶或洗液形式的低聚物的药物配方。
41.诊断和/或医治热血动物病症的方法，包含将权利要求37～40任一项所述的有效量的配方，给所述的热血动物给药。
42.权利要求41的方法，其中所说的病症为爱滋病和/或ARC。
43.权利要求1～36任一项所述的低聚物，用作药物活性物质。
44.权利要求37-40任一项所述的配方，用作药物活性物质。
45.有效量的用作预防的权利要求40所述配方的用途。
46.病毒感染病人所需的医治方法，包含将有效量的，权利要求37～40任一项所述的配方给药给病人。
47.如权利要求8D结构式Ⅳ所说聚酰胺的制备方法，包含将二胺与二酸卤化物以0.9～1.2的摩尔比进行反应，反应是在酸性接受体存在下，在或者是极性非质子传递溶剂或是水和有机溶剂的混合溶剂中于0-50℃搅拌进行的。
48.如权利要求8A结构式Ⅰ所述聚脲的制备方法，包含在酸性接受体存在下，在水溶剂或水与至多约1摩尔水不混溶的助溶剂中，在PH7～9，温度0-100℃下，将芳族二胺与二官能亲电子试剂进行反应。
49.权利要求48的方法，其中使用单官能封端剂。
50.如权利要求8B和8C所述的结构式分别为Ⅱ和Ⅲ的聚碳酸酯或聚酯的制备方法，包含在PH7-8，温度0-40℃于水不可混溶的溶剂中，将二酚和二官能亲电子试剂反应。
51.权利要求50的方法，其中二官能亲电子试剂为二酸氯化物，在二酸氯化物加入后，在PH7-8保持15-20分钟，以保证转化。
52.权利要求50的方法，包含用一至两摩尔碱预处理二酚，以形成单或二酚氧化物。
全文摘要
本发明优选的低聚物是数均分子量小于10000的聚脲，聚碳酸酯，聚酯或聚酰胺。这些低聚物是可水溶的，具有刚性主链，具有由含阴离子基团的碳酰连接部分偶合的重复单位，其主要显示线性几何构型，因此，在水介质中，在阴离子基团之间存在规则的间距，并且，是药物可接受的。这些低聚物对于医治和/或诊断爱滋病和ARC是有用的。
文档编号C08G71/02GK1058959SQ9110559
公开日1992年2月26日 申请日期1991年7月8日 优先权日1990年7月9日
发明者阿兰D·卡盯, 里查德·L·节克逊, 米歇尔·J·木林斯 申请人:陶氏化学公司, 默里尔多药物公司