专利名称：在有机介质中生产聚琥珀酰亚胺的方法
技术领域：
本发明涉及在有机介质中通过L-天冬氨酸的热聚合生产聚琥珀酰亚胺的方法。更具体的说，本发明涉及在高沸点的烷醇或者烷烃中通过L-天冬氨酸的热聚合生产聚琥珀酰亚胺的方法。
背景技术：
通过L-天冬氨酸的热聚合已经生产出聚天冬氨酸，其方法包括把该酸加热到约200-400℃的温度。随着酸的聚合分离出水，形成聚琥珀酰亚胺。通过碱性水解该酰亚胺很容易转化为聚天冬氨酸。在这些方法中，早期感兴趣的问题涉及生物出现前的多肽的形成的理论问题。为了试验这样的理论问题的实验室试验，使用粉状L-天冬氨酸，通常是堆在烧瓶的底部，然后在该酸的熔点之下加热。这些反应是很慢的，要用很多小时的时间。在Kokufuta等人的在Bulletin of the ChemicalSociety of Japan Vol.51(5)1555-1556(1978)“温度对热缩聚制备的脱水聚天冬氨酸的分子量和光学纯度的影响”中报导了一个这样的例子。例如在J.Kovacs等人在J.O.C.S.Vol.26 1048-1091(1961)中已经充分的研究了脱水聚天冬氨酸的结构。
近年来已经提出了脱水聚天冬氨酸的很多应用，例如Neuse等人在Die Angewandte Makronmolekulare Chemie 192，35-50(1991)“水可溶的聚酰胺作为潜在的药载体”中已经提出了这样的聚酰胺作为潜在的药载体。他们也试验了作为天然海水和硫酸钙的水垢抑制剂，特别是如Sarig等人在the National Council on Research andDevelopment(NRCD 8-76，海水脱盐150-157(1977))中所报导的那样。在很多的专利中已经提到聚天冬氨酸作为分散剂，所以聚天冬氨酸能够分散固体颗粒在洗涤剂制剂中是众所周知的，其中的几个专利是U.S.P.4,363,797；4,333,844；4,407,722和4,428,749。也如在Kalota等人的U.S.P.4,971,724中所介绍的那样，已经发现含有聚氨基酸例如天冬氨酸的组合物，当在碱性pH电离时，其能够有效的抑制在含水介质中存在的铁类金属的腐蚀。也已经制造出了许多种聚氨基酸的衍生物，其中通过连接到该分子上的活性中心的基团来提供属性。在Fuiimoto等的U.S.P.3,846,380中公开了一个这样的例子。
因为脱水聚氨基酸的许多即将来临的潜在的应用，所以已经增加了对大量的制造这样的化合物特别是聚天冬氨酸的方法的兴趣。在几篇近期授权的专利中，特别是Cassata的U.S.P.5,219,986中已经产生了这种兴趣，这些专利都提出流化床体系。其它的这样的专利分别是Koskan和Koskan等人的U.S.P.5,057,597和5,221,733。更近期授权的包括制造聚琥珀酰亚胺的方法的专利例如在Palk等人的U.S.5,319.145中使用喷雾干燥器例如旋转喷雾干燥器，在Koskan等人的U.S.5,315.010中使用间接加热的喷雾干燥器。当在这些方法中使用磷酸时，天冬氨酸进行聚合形成聚琥珀酰亚胺，形成一层含有直到直径约21/2厘米的块的粉状物。在其后的加工之前，该层粉状物必须进行处理以除去块状物。另外，在使用酸性催化剂例如磷酸时，该粉状物经过一个粘性相，该粘性相使得该粉状物在这些干燥器中难以处理。
在文献中经常指出，未加工形式的聚琥珀酰亚胺的颜色与其生产过程中的时间/温度关系有关。例如，在高温下使用比较长的反应时间的加工过程得到的产物的颜色比使用较短的反应时间和较低的温度所生产的聚琥珀酰亚胺产物的颜色更深。在Kokufuta等人的在Bulletinof the Chemical Society of Japan Vol.51 pp.1555-1556(1978)上发表的题为“温度对热缩聚制备的脱水聚天冬氨酸的分子量和光学纯度的影响”所公开的内容中发现有这种现象的一般教导。
为了使用上述的干燥器来降低时间/温度关系已经作了很多的努力。但是，由这样的方法生产的聚琥珀酰亚胺具有一种不合乎要求的颜色。聚琥珀酰亚胺的颜色传递到在初始产物的水解形成的水可溶的盐中。
在文献中已经报导，使用酸性催化剂例如磷酸时减轻了生成的聚琥珀酰亚胺的颜色。人们认为，对于在高温下的完全反应，磷酸增加反应速度，因此减少所需要的时间。虽然在磷酸溶液中生产的聚琥珀酰亚胺的颜色得到改善，但是使用大量的酸是不合适的。在U.S.5,371,179中找到的另一个尝试是在L-天冬氨酸聚合过程中使用液体介质，其中使用了聚(亚烷二醇)。
在克服颜色问题的一个尝试中，发现热聚合之后接着在水溶液中用漂白剂进行碱性水解处理形成了聚天冬氨酸盐。如在Wood等人的U.S.P.5,292,864中所指出的，这种处理使聚天冬氨酸盐溶液脱色。但是，在很多情况下，当使用该初始产物而没有首先将其转化为水可溶的聚天冬氨酸盐，就象上述的Wood等人的专利所指出的那样，聚琥珀酰亚胺的颜色就将成为不利的情况。例如，在Freeman等人的U.S.P.5,266,237和澳大利亚专利AU-A-14775/92中，聚琥珀酰亚胺是直接加到其它的组分中，形成洗涤剂组合物。聚琥珀酰亚胺的颜色，特别是在洗涤剂的应用中，合乎要求的应是白色。于是，盐的水溶液的脱色的方法在制造上述的Freeman等人的所指出的合乎要求的组合物中是不适用的，该组合物含有琥珀酰亚胺。因此，就需要有一种生产聚琥珀酰亚胺的适宜的方法，该聚琥珀酰亚胺有洗涤剂应用可接受的颜色而不需要脱色。对于大规模的生产具有很浅的颜色的聚琥珀酰亚胺需要有更适宜的液体介质。
发明简述已经发现一种L-天冬氨酸聚合的方法，其中，L-天冬氨酸是分散在含有有机介质的液体介质中，有机介质选自高沸点的烷醇和烷烃或者其混合物。在本申请和权利要求书中所用的术语“高沸点”意思是L-天冬氨酸热缩聚时在常压具有高于反应温度的沸点的液体。操作中，在有机介质中L-天冬氨酸变成淤浆。优选的是在形成淤浆之后可以加任选的催化剂，例如磷酸，或者在其加入到有机液体中之前很均匀地分散在单体当中。在搅拌下，在约140℃-260℃的范围内加热该淤浆，足以防止由于凝固而形成固体。随着反应的进行，通过蒸馏从混合物中除去不溶于本发明的有机介质中的水。反应时间约为1-5小时。反应产物是很容易通过常规的方法例如过滤等从反应介质中除去的固体。可以循环液体介质来制造另外量的聚琥珀酰亚胺。
在大多数的情况下，按照本发明制造的聚琥珀酰亚胺在碱性介质中水解，得到如上所述具有很多用途的聚天冬氨酸。水解一般的就地进行，而无需通过加入5-20％的氢氧化钠水溶液在＜100℃的温度下以足以水解聚合物由此产生酸的钠盐的时间而从有机介质中除去聚琥珀酰亚胺。水解产物将留在水相中并且很容易地通过倾析或者液-液分离的任何合适的方法从不互溶混的有机介质中分离出来。
发明详述本发明的有机介质选自高沸点的烷醇和烷烃。高沸点的醇是有714个碳原子的并且可以是直链或支链的醇。高沸点的烷烃是有10-20个碳原子的直链或支链烷烃。
高沸点的烷醇的一般的例子是庚醇、辛醇、癸醇、异癸醇、十二烷醇和十三烷醇和十四烷醇及其混合物。因为异癸醇的沸点范围和容易分离，所以异癸醇是优选的。
高沸点的烷烃的一般的例子是癸烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十八烷和二十烷。市场上可以买到的高沸点的烷烃的混合物是Monsanto Company，St.Louis Mo生产的商品名为TherminalD12，Therminal D12是-48℃至260℃液体范围的合成烃的混合物。直链烷烃，特别是十二烷是优选的。
在本发明的方法中优选的是高沸点的烷烃，因为它们相对于酸催化剂磷酸比较惰性。实践中发现，高沸点的醇比用高沸点的烷烃的情况常常更需要提纯，以从介质中除去颜色。另外，因为醇与酸催化剂的反应活性而损失约为20％因而是昂贵的，在使用高沸点的烷烃时是不会遇到这种情况的。高沸点的烷烃对于磷酸和在本发明的方法中的其他的反应物比较不活泼。此外，已发现高沸点的烷烃可以重复再利用而没有明显的降解或者不需要特殊的提纯步骤。
本发明的方法的最重要的方面之一是，在反应介质中特别是如果使用催化剂时使用原料酸的均匀的混合物。已经发现，在反应介质中，特别是在反应的初期，需要提供搅拌。在聚合反应的过程中，原料酸有一种趋势是变粘，其使得颗粒物质凝固形成大的颗粒，大的颗粒阻止反应的进行。通过使用合适的搅拌，特别是在反应的初期，可以避免这种情况。在一个优选的实施方案中，在反应过程中搅拌反应介质，以保持在反应介质中的固体尽可能的分散在液体介质中。
当使用催化剂例如众所周知的磷酸时，重要的是原料酸和催化剂完全均匀的混合。可以通过在加入到本发明的有机介质中之前把酸催化剂和原料酸混合来达到这种情况。优选的是，酸催化剂直接加入到有机介质中，然后完全混合，以便达到催化剂的均匀的分散。
反应介质的不适当混合的一个结果是成品的颜色增加。如上所指出的，生产聚琥珀酰亚胺的任何方法的合乎要求的结果之一是提供颜色尽可能接近白色的产物。如果催化剂与原料酸不均匀的混合或者如果不保持催化剂均匀悬浮在有机介质中，在高温下比剩余的原料酸聚合所需要的时间长时，某些物质就会聚合并且会留在介质中。但是，催化剂和原料酸的均匀的混合物和有机反应介质中均匀分散的淤浆则可提供最佳的工艺条件，而这一般通过搅拌的方法即可达到。
最广泛使用的催化剂是磷酸，按原料酸的重量计，使用的磷酸的浓度是约0.1-40％。在一个实施方案中，85％的磷酸首先与原料酸均匀的混合，虽然可以达到这样的混合的任何设备都可以使用，但是，一般的设备是离心混合机，例如市场上可以买到的商品名为Turbulizer的离心混合机。干燥的颗粒酸例如天冬氨酸加入到混合机中，同时与酸催化剂的水溶液接触。然后，把原料酸与催化剂从混合机中直接引入到含有本发明的有机反应介质的反应器中。在一个更优选的实施方案中，在原料酸加入之后，把酸催化剂，一般的是磷酸与有机介质混合。酸在介质中完全混合，保证在原料酸上有均匀的催化作用，由此使原料酸均匀的转化为聚合产物。这就使得聚合物在反应温度下保持尽可能短的时间，由此可以防止降解以及其后的聚合物的颜色的增加。
L-天冬氨酸形成聚琥珀酰亚胺的聚合反应在约140-200℃进行，最佳在160-约180℃进行。这样的温度范围提供适当快速的聚合，以至于反应时间明显的缩短，即完成反应和反应产物有限地受高温的作用之间的最佳平衡。如上面所指出的，在高温下短的反应时间有利于浅色物质的形成，同时使得在高温下聚合物产物的颜色增加和变暗的时间周期延长。反应时间约为1-2小时，优选1.5小时，其通常就足以提供原料酸的最大的转化率，同时又不使过深的颜色在产物中发展。但是，也如所观察到的，在上述的温度范围内，随着反应时间的增加聚合物的分子量增加。
因为颜色是聚琥珀酰亚胺的一个重要的特性，通过标准方法的反射测量提供最佳反应条件的重要的指导。已经发现，本发明的方法的聚合产物的颜色(如通过反射所测量的)比通过在现有技术中的一般的各种干燥设备即喷雾干燥器、干燥箱和旋转干燥器进行的类似的热加工方法生产的聚合物产物的颜色要好。一般的原料酸，L-天冬氨酸的反射测量指示约96％的白色光反射。通过一般的类似的现有技术的方法生产的聚合物指示的白色光反射约为40％-55％。令人惊奇的是按照本发明的方法生产的聚琥珀酰亚胺产物指示的白色光反射约为80％-90％以上，如将通过下面提供的试验数据所表示的那样。
如上面所指出的，在本发明的方法中使用酸催化剂以及最典型的这样的酸是磷酸时是有利的。在这方面，虽然与原料酸的均匀的混合物提供最佳的条件，但是已经发现，在某些情况下已经观察到在反应器中的淤浆升高到反应温度(约140℃)之后仅完成了部分反应，有不均匀的催化剂的混合物，由此仅使部分原料酸迅速缩合反应。已经发现，为了避免这样的情况，分两次加催化剂。反应物升高到反应温度之前加入第一部分催化剂，然后在达到反应温度之后把第二部分酸催化剂加入到反应淤浆中，使得反应速度增加，因此更快的完成了反应，而没有把反应器中的聚琥珀酰亚胺非常长时间的暴露在高温中。例如在使用磷酸作为催化剂，直到附加量的催化剂等于加到反应器中的起始量时将快速增加反应速度。反应速度的这种增加就减少了完成缩合反应所需要的时间，并且缩短了反应产物暴露于反应所需要的高温下的时间。已经观察到，在以至少两步加入磷酸催化剂的方法中所得到的产物的颜色和更均匀的粒度得到改善。
为了进一步说明本发明的方法，下面描述非限定性的优选的实施方案。在下面的实施例中，除非另有说明，百分数的值是以重量表示。所有的反应都是在氮气氛下进行。
实施例1使用L-天冬氨酸和磷酸催化剂进行一系列的实验。在每个实验中，在约400克的异癸醇中使用约80克L-天冬氨酸。催化剂直接加入到系统中的反应介质中。反应器是一个园底烧瓶，其中含有异癸醇作为有机介质，并且装配有加热套和冷凝器。以从反应介质达到约140℃的时间直到除去热源反应终止的时间来确定反应时间。分子量是GPC方法测定的两次测量的平均值。
表1
实施例2蒸馏上述实施例1的实验1-5中所用的反应介质，回收纯化的异癸醇以便再用。在209.6℃-218.3℃的温度范围内用1个小时蒸馏出一部分276.2克，10.9克残余物留在瓶中，而回收204.8克异癸醇和51.6克水。这表明回收91.1％的有机介质可以再使用。
实施例3该实施例中，把L-天冬氨酸逐步加入到反应器中，以增加在反应介质中的量。在搅拌下向反应器中加入400.53克异癸醇和40克85％磷酸。在加入80克L-天冬氨酸时把混合物加热到160℃。在160℃继续加热40分钟，加入第二部分20克L-天冬氨酸。30分钟后再把另外的20克L-天冬氨酸加入到反应介质中，同时保持反应温度160℃。反应再继续3小时15分钟，总的反应时间约4.5小时。反应得到的聚琥珀酰亚胺的理论产率是96％，聚琥珀酰亚胺的分子量是10,694，并且有很好的可接受的光色。
实施例4向反应器中加入403.5克异癸醇和20克85％磷酸。把该混合物加热到95℃，向反应器中加入120克L-天冬氨酸。在30分钟内温度升到140℃，然后在约3小时内逐渐升到200℃，然后在该温度下再保持一小时。通过过滤从反应介质中除去大的结晶产物，得到94克分子量为13,264的聚琥珀酰亚胺。该产物表明原料酸100％转化为聚合物。
实施例5向装备有加热套和标准搅拌器结构的反应器中加入370克十二烷和150克L-天冬氨酸。搅拌该混合物，得到一种均匀的混合物，然后加入12.2克85％磷酸。反应温度保持在180℃，90-100分钟后反应完成100％。向反应器中加入343克15％的氢氧化钠的水溶液。该混合物在50-70℃在搅拌下保持30分钟，以水解该聚合物为聚天冬氨酸。聚合物留在水相中，通过倾析有机介质回收该聚合物，由此剩下聚天冬氨酸的水溶液。
实施例6把上述实施例1-4生产的聚琥珀酰亚胺用Hunter Labscan分光光度计进行先反射测试。测试白色瓷板得到参考读数。在不同的波长测定反射参数，这些读数如下
黑色＝0 白色＝100 R2绿色＝-8 红色＝+8 (a)兰色＝-28黄色＝+28(b)反射测试的结果列于下面的表2。
表2样品 Rd(a) (b)标准85.310.98-0.19L-天冬氨酸性96.15-.50 2.39实验1 91.57 -1.53 7.08实验286.0 -0.8810.98实验3 94.42 -1.96 6.49实验4 88.92 -0.91 9.51实验5 88.47 -0.016 6.83实施例3 91.2 -1.89 10.5实施例4 77.09 -1.891 9.68实施例5 86.25 -2.1011.16现有技术*52.484.5621.06现有技术**43.098.5625.23*按U.S.P.5,319,145中介绍的方法但是用约20％的磷酸催化剂得到的产物。
**按U.S.P.5,319,145中介绍的方法但是没有用催化剂得到的产物。
实施例7向装配有搅拌器的反应器中加入379.8克十六烷和150.3克L-天冬氨酸。将酸和烷烃很好的混合，然后在50分钟内以两种分别的原料慢慢地加入25.6克85％磷酸。搅拌下加热反应淤浆到180℃，再保持该淤浆1小时，总的反应时间为110分钟。产物由大的颗粒组成，其很容易过滤，得到149.5克颜色很淡的聚琥珀酰亚胺，产物的分子量是11,350。剩下的反应介质接近无色并且很容易回收，发现其有中性pH7。十六烷很容易回收，其不用提纯就可以再使用。
实施例8重复实施例5的方法，只是分两步加入磷酸催化剂。开始把4.2克磷酸和60克L-天冬氨酸加入到十二烷中。加热淤浆到150℃，直到稍有固体凝结。然后再加入8.6克85％的磷酸，附带的用30分钟淤浆的温度升到190℃，总的反应时间约为90分钟。通过过滤从反应混合物中回收浅黄色的聚合物，聚合物的分子量是17,640，聚合物产物41克。
实施例9向加热到107.3℃的Ace反应器加入374.2克十二烷。然后加入磨成细粉的含有7克85％的磷酸的108.4克L-天冬氨酸的预混合物。在该反应中，搅拌反应介质，使得反应器中的固体以基本上完全分散在有机反应介质中的状态。在50分钟的时间内逐渐加热淤浆到180℃。反应35分钟以后，加入第二份7克85％的磷酸，通过反应混合物的水释放的迅速增加显出反应速度增加。在140℃以上总的反应时间为1小时25分钟之后停止反应，使反应混合物在180℃保持45分钟。生成的聚琥珀酰亚胺的分析表明转化接近100％，分子量是12,399，干燥的产品的颜色稍差一点是白色。
上面已经介绍了一种方便的经济的生产具有直接用于例如洗涤剂和需要浅色的其他应用可接受的颜色的聚琥珀酰亚胺的方法。表明在很多情况下本发明的高沸点的有机介质不用提纯就可以再利用。当需要提纯时，通过简单的蒸馏就可以很方便的完成，由此提供一种有效的提供浅颜色的聚琥珀酰亚胺的方法，浅颜色的聚琥珀酰亚胺迄今还不能在工业方法中很方便的大量的得到。
虽然本发明已经用相当详细的具体的实施方案进行了描述，但是应该了解到这种描述仅仅是为了说明，并且本发明不需要受其限制，因为对于本领域的熟练的技术人员考虑到该公开的内容，另外的实施方案和操作技术将变的很明显。因此，可以进行的所期待的改进都没有离开所描述的本发明的精神。
实施例10向装备有搅拌器、加热套和提供氮气吹扫设备的反应器中加入453.3克十六烷，十六烷的温度升到约185℃后，加入199.6克L-天冬氨酸。该酸和烷很好的混合，在约30分钟内加热到200℃的温度，在该时水开始迅速地从混合物中释放出来。在约200℃保持该反应淤浆约1小时40分钟，在此时水的释放明显地减少。指示原料酸转化成聚合物的样品在此时是约42％。然后把温度升到220℃，在该温度下再保持1小时20分钟，使得原料酸100％转化为聚合物。整个反应在固定的搅拌下进行。143克产物聚琥珀酰亚胺是由浅红色的细颗粒组成。剩下的反应介质接近无色，通过过滤可很容易地回收约419克烷烃。
权利要求
1.一种通过L-天冬氨酸的热缩聚制造聚琥珀酰亚胺的方法，该方法包括提供高沸点的有机反应介质，该反应介质选自高沸点的直链或支链烷醇及其混合物和具有10-20个碳原子的直链或支链烷烃及其混合物，在所说的介质中加热该氨基酸足够的时间，以聚合所说的氨基酸。
2.权利要求1的方法，其中，把介质加热到约140℃至260℃的温度。
3.权利要求2的方法，其中，反应时间是约1-2小时。
4.权利要求1的方法，其中，反应介质包括选自癸醇、异癸醇和十二烷醇的醇。
5.权利要求4的方法，其中醇是异癸醇。
6.权利要求1的方法，其中，反应介质包括选自十二烷、十四烷、十六烷、十八烷和二十烷的烷烃。
7.一种通过L-天冬氨酸的热缩聚制造聚琥珀酰亚胺的方法，该方法包括提供高沸点的有机反应介质，该反应介质选自高沸点的直链或支链烷醇和具有10-20个碳原子的直链或支链烷烃和用于聚合反应的酸催化剂，在所说的催化剂的存在下，在所说的介质中加热该酸足够的时间，以聚合所说的氨基酸。
8.权利要求7的方法，其中，把反应介质加热到约140℃至260℃的温度。
9.权利要求8的方法，其中，反应时间是约1-2小时。
10.权利要求7的方法，其中，反应介质包括选自癸醇、异癸醇和十二烷醇的醇。
11.权利要求7的方法，其中，反应介质包括选自十二烷、十四烷、十六烷、十八烷和二十烷的烷烃。
12.权利要求11的方法，其中烷烃是十二烷。
13.权利要求7的方法，其中，催化剂是在加到所说的反应介质之前与氨基酸预混合的催化剂。
14.权利要求7的方法，其中，催化剂选自磷酸和甲烷磺酸。
15.权利要求7的方法，其中，按所说的氨基酸的重量计，催化剂的存在量约为0.1-40％。
16.权利要求7的方法，其中，催化剂在加原料酸之前直接加到所说的高沸点有机反应介质中。
17.权利要求7的方法，其中，催化剂以至少两部分加入到所说的介质中，第一部分在开始聚合反应之前加入到有机介质中，第二部分在聚合反应开始后至少30分钟加入。
18.权利要求7的方法，其中还包括从所说的反应介质中分离聚琥珀酰亚胺的步骤和在权利要求7的方法中再利用所说的介质至少一次的步骤。
19.权利要求18的方法，其中反应介质不用进一步处理就直接再用在所说的方法中。
20.一种通过在磷酸催化剂的存在下，在含有十二烷的有机介质中，在约140℃-200℃的温度范围内约1-2小时的时间，L-天冬氨酸的热缩聚制造聚琥珀酰亚胺的方法。
21.权利要求20的方法，其中至少部分磷酸在开始反应之后加入到反应介质中。
22.权利要求20的方法，其中通过在有机介质的存在下聚合物与碱性水溶液接触来水解聚琥珀酰亚胺，由此水解的聚合物留在水相中。
全文摘要
公开了一种通过在高沸点的有机介质中例如L－天冬氨酸的氨基酸的热缩聚制造聚琥珀酰亚胺的方法,从而提供具有非常合乎需要的颜色特性的聚合物。有机介质选自具有7—14个碳原子的高沸点烷醇例如异癸醇和具有10—20个碳原子的高沸点烷烃例如十二烷。有机介质可以与用于聚合反应的酸催化剂一起使用,有机介质可以很容易的回收,很少或者不需要提纯就可以再利用。
文档编号C08G73/00GK1182441SQ96193470
公开日1998年5月20日 申请日期1996年2月27日 优先权日1995年3月3日
发明者D·A·马丁 申请人:孟山都公司