专利名称：用作聚合物成分的衣康酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明在提供用作聚合物的构成成分之新颖的衣康酸衍生物的同时，提供以该新颖的衣康酸衍生物作为构成成分的共聚物、以及以该共聚物成形的眼用透镜，尤其能够折叠插入眼内的可折叠(foldable)的眼用透镜(以下简称为＂foldable IOL＂)。
作为聚合物的构成成分，丙烯酸系单体已有许多研究，但是，关于以具有二个羧酸基的衣康酸衍生物作为单体而利用的研究并不多。以本发明的通式[1]或[2]表示的作为聚合物成分有用的衣康酸衍生物，具有吡咯烷酮基团是其结构特征，但具有像这样的特征的衣康酸衍生物作为单体是文献未知的化合物。当然，包含以该单体作为构成成分的聚合物也是文献未知的。
本发明的主要目的在于创造以上述衣康酸衍生物作为构成成分的聚合物，开发将该聚合物应用于眼用透镜，尤其是作为foldable IOL的原材料。
眼内透镜(IOL)是代替白内障手术时摘除的水晶状体而插入的，自1949年第一次用于移植以来，关于其原材料已进行了种种研究。手术方法也完成了大的变革，随着手术方法的进步，对IOL要求的特性也发生变化。最近，超声波乳化吸引术等也在普及，用于已混浊的水晶体的摘除等的切开创口可达到很小，为此，对插入的IOL要求的特性也正在变化。例如，为了能做到从小的切开创口插入，可以以折叠形状插入，然后在囊内展开，是作为所谓的foldable IOL的特性。为此关于IOL的原材料也已进行了种种研究。作为IOL的原材料，以前广泛使用聚甲基丙烯酸甲酯，硅树脂、丙烯酰类树脂等，而作为foldable IOL的原材料则使用硅树脂和丙烯酰类树脂，最近，也正在使用甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸甲酯等的共聚物等。另外，除了这些原材料的研究之外，为了防止紫外线对视网膜的影响，常使用含有羟基二苯甲酮和羟苯基苯并三唑等紫外线吸收剂，进而为提高生物相容性、防止细胞等沉积为目的，在实际使用时，于IOL表面涂敷肝素等多糖化类物。
本发明的衣康酸衍生物的特征是具有吡咯烷酮基团，迄今还没有关于由其构成的聚合物的报告。为了参考，兹将含有吡咯烷酮基团的单体作为构成成分的聚合物，尤其着眼于以应用于眼用透镜为目的的聚合物的技术记述于下。这些已有的技术是包含关于以具有吡咯烷酮基团丙烯酸系单体作为构成成分的一部分的聚合物。例如可列举甲基丙烯酰基氧乙基-2-吡咯烷酮和丙烯酸等的共聚物(日本公开特许公报平4-28705/1992)、由丙烯酸和吡咯烷酮以酰胺键形成的单体所形成的聚合物(日本公开特许公报平2-43208/1990)、在聚氧乙烯骨架上具有吡咯烷酮基团的聚合物(日本公开特许公报平2-8218/1990)等，尤其以三组分系共聚物而揭示的有乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸羟基乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(日本公开特许公报昭53-105250/1978)、甲基丙烯酰氧乙基-2-吡咯烷酮、甲基丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸氟化烷基酯的共聚物(日本公开特许公报平5-150197/1993)等。然而，这些研究的主要目的是应用于软接触透镜上，而不是以IOL的应用为目的，尤其是完全没有指出应用于本发明主要用途的foldableIOL的可能性。
本发明是以眼用透镜，更详细地说是以foldable IOL的原材料的开发为主要目的，但在研究foldable IOL材料时，必须考虑折射率、抗拉强度、复原速度等。例如1)折射率过低，IOL的厚度就要增大，折射率过高，周边部的像差过于变大，因此必须要有合适的折射率。具体地说以1.4-1.6的范围为宜。
2)foldable IOL是用镊子进行插入操作，因此要具有耐此操作的抗拉强度。另外，在用镊子操作后，在IOL表面上不残留伤痕也是重要因素。
3)foldable IOL插入囊内后必须复原到原来的形状。复原速度也因术者的希望、能力而异，但一般说来，随复原速度变快，对周围组织就产生机械损伤的可能性。另一方面，随复原速度慢，则在手术时间变长的同时，对周围组织以恶劣影响的可能也变大。因此，foldable IOL要求有合适的复原速度。
进而，也需要考虑容易成形。考虑到这些因素，虽有各种foldableIOL正实际应用中，但是期望开发更理想的原材料。
本发明人结合考虑上述问题，研究了能够更适合于foldable IOL为目的的原材料。首先，对具有2个羧基的能够合成各种衍生物的衣康酸进行了研究。成功地首先合成了具有吡咯烷酮基团的一系列新颖的衣康酸衍生物。如上所述，因为该衣康酸具有2个羧基，可据目的而能够制备出极有用的各种衍生物。然后将这些该衣康酸衍生物作为单体之一来使用，进行了各种聚合物的制备研究，结果发现，衣康酸衍生物能够作为适合单体使用的同时，所得到的聚合物，尤其与丙烯酸羟烷基酯衍生物、与丙烯酸烷基酯衍生物的共聚物时能成为特别优良的foldable IOL的原材料。
本发明是由以下的四个构成组成的。
1)作为聚合物成分有用的以下述通式[1]或[2]表示的新颖衣康酸衍生物或其盐类；
(式中，R1表示氢原子、低级烷基或低烷基苯基，该低烷基苯基的苯环可以用低烷基取代。R2表示氢原子或低烷基。A表示低亚烷基。以下相同。)2)作为以通式[1]或[2]表示的新颖衣康酸衍生物的聚合物构成成分的用途；3)由以下述[3]、[4]或[5]和[6]表示的结构单元组成的共聚物；
(式中，R3表示氢原子或低级烷基，R4表示低级亚烷基，该亚烷基可以用羟基取代，并且在亚烷基链中也可以有氧原子。)
(式中，R1表示氢原子、低级烷基或苯基低级烷基，该苯基低级烷基的苯环可以用低级烷基取代。R2表示氢原子或低级烷基。A表示低级亚烷基。以下相同。)
(式中，R5表示氢原子或低级烷基，R6表示低级烷基。以下相同。)4)以上述共聚物成形的眼用透镜，尤其是foldable IOL。
在本发明中，所谓低级烷基表示具有1-6个碳原子的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、己基等直链或支链的烷基，所谓低级烷基表示具有1-6个碳原子的-CH3，-CH2CH3、-(CH2)2-CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3-CH3、-(CH2)5CH3等直链或支链亚烷基。
以下分别详细地说明其结构。
1)在下述的a)～d)中表示以通式[1]或[2]所表示的新颖衣康酸衍生物的代表性的合成方法。
a)
该方法是由衣康酸酐[9]与吡咯烷酮衍生物[10]进行反应，得到单酯[11]的方法。接着根据需要，通过以硫酸二甲酯等通用的酯化剂作用，也可以形成二酯。
b)
该方法是使醇类[12]在衣康酸酐中进行反应而得到单酯体[13]，接着利用亚硫酰氯等形成酰氯[14]后，再与吡咯烷酮衍生物[10]进行反应，得到双酯的方法。这些双酯，根据需要，以常规方法进行部分水解，也可以得到所期望的单酯。
c)
该方法是使衣康酸[15]与醇类[12]反应，得到单酯[13]，接着与b)的同样方法，可得到双酯类的方法。
d)
该方法是先合成双酯[16]，例如在甲酸中，在对甲苯磺酸的存在下加热该双酯，形成单酯[18]，接着与b)的同样方法，得到双酯的方法。
基于上述定义的合适基团的例子，可举R1以甲基、丙基、丁基、苯甲基或苯乙基为佳，作为R2以氢原子为佳，作为A以-(CH2)2-为佳。另外作为各基团的组合，上述的组合是合适的。作为合适的化合物尤其可举以下的化合物。
2)上述的新颖衣康酸衍生物，如在下述的3)和4)项中所示那样，适合作为聚合物的组成使用，尤其是与丙烯酸系单体酯的共聚物作为foldableIOL的原材料是合适的。
3)由以通式[3]、[4]或[5]和[6]表示的结构单元组成的共聚物的各个重量构成比，[3]是60-80、[4]或[5]是10-30、[6]是5-20，更优选[3]是65-75、[4]或[5]是15-25、[6]是5-15，最优选[3]是70、[4]或[5]是20、[6]是10。以重复单元表示的共聚物如下。
上述规定的各基团的合适例子可举，R3是氢原子或甲基，R4是-(CH2)2-，R1是氢原子、甲基、丙基、丁基、苯甲基或苯乙基，R2是氢原子，A是-(CH2)2-，R5是氢原子或甲基，R6是甲基。作为共聚物，这些基团的组合是合适的。特别适合的是，R3是甲基，R4是-(CH2)2-，R1是氢原子、甲基或苯乙基，R2是氢原子，A是-(CH2)2-，R5是甲基，R6是甲基的组合。
将各单体成分混合，使用过硫酸钾、过硫酸铵，二苯甲酮或甲基丙烯酰基氧羟基二苯甲酮作为聚合引发剂，制备共聚物。
通常，作为用于制备共聚物的聚合引发剂，偶氧二异丁腈是最通用的，但该方法作为是本申请目的的foldable IOL的原材料则得不到满意的机械强度。本发明人关于聚合引发剂也进行了深入研究，结果同时发现，以过硫酸钾、过硫酸铵、二苯甲酮或甲基丙烯酰基氧二苯甲酮作为聚合引发所得的共聚物能满足foldable IOL原材料的机械强度。
另外，作为本发明的共聚物的分子量(粘度平均分子量)在1万以上即可。通常共聚物的分子量对共聚物的特性无甚大影响，不是重要的因素，但对共聚物的强度有影响。分子量和强度在约1万以下大致有直线的比例关系，但超过1万以上，强度也大致达到最大，接近定值。因此，在1万以下达不到要求的强度，在作为foldable IOL的强度上出现问题，若达到1万以上，就几乎没有问题。但是，过高的分子量，作为foldable IOL要求也无必要，因此作为共聚物的合适分子量范围是1万至10万，作为以后述的实施例得到的共聚物的分子量也在该范围内。
4)按照本发明的组成，通过适当选择各组成的比率，可以根据期望设定折射率、抗拉强度、复原速度等。
例如，增加成分[3]的比率，对折射率和复原速度几乎不产生影响，但是有少许降低抗拉强度的倾向。增加成分[4]或[5]的比率，可提高折射率，对复原速度几乎不产生影响，但是有少许降低抗拉强度的倾向。增加成分[6]的比率，可使复原速度快和抗拉强度增加，但对折射率有变小的倾向。通过巧妙地利用这些特性，能够得到所期望的foldable IOL材料。合适的组分比率是如上所述，若适当调整组成的比率，就能够得到折射率在1.4-1.6，复原速度不过快也不过慢即3-6秒，抗拉强度能充分耐用镊子操作的强度即实际插入时(膨胀时)10psi以上的foldable IOL。另外，本发明的共聚物成形的IOL，即使用镊子操作后也不残留伤痕。
再者，复原速度，如上所述也根据术者的希望进行控制，所以可以设定在3-6秒±2秒。
在商品化的foldable IOL中有疏水性的和亲水性的foldable IOL两类，根据各自的目的而使用，本发明的共聚物是亲水性的。亲水性foldableIOL，可以干燥状态流通、保管，使用前可用蒸馏水进行膨润而插入。根据含水率可以推测亲水性的程度，但对foldable IOL的生物相容性、柔软性等产生影响。在本发明的情况下，通过选择各成分的比率可以选择含水率。例如，增加成分[3]的比率，及增加成分[4]或[5]的比率，可使含水率上升，增加成分[6]的比率，可降低含水率。作为含水率最好是25-50％。
本发明的共聚物也可以进行分子间交联，通过交联谋求调整其强度和吸水率，作为交联剂，可举出双丙烯酸酯系或双丙烯酰胺系交联剂，作为具体的例子可举双甲基丙烯酸乙二醇酯、双甲基丙烯酸二缩乙二醇酯或N，N’-亚甲基双丙烯酰胺。交联剂的使用量多，聚合物就变硬，复原速度变快，相反就变脆。作为其使用量，相对于聚合物重量是0.01-2.0，最好是0.1-1.0的比率。
以防止对视网膜恶劣影响的目的，在IOL中加入有紫外线吸收剂的技术正在通用，但在本发明中，也可以适当含有紫外线吸收剂。关于其含有方法，有混入紫外线吸收剂的方法(实际中通用的方法)和在共聚物中化学结合紫外线吸收剂的方法(紫外线吸收剂本身也成为形成共聚物的单体成分)，但在本发明中可以利用这种方法。尤其，在后者的情况下，在用于IOL时，具有紫外线吸收剂不从IOL析出的大优点。作为紫外线吸收剂的种类，只要是能在IOL中使用的，就不作特别限制，但若举出例子，可使用二苯甲酮系和苯并三唑系的紫外线吸收剂或者它们的丙烯酸衍生物，具体地说，羟基二苯甲酮和羟苯基二苯甲酮或它们的丙烯酸衍生物，例如4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮是合适的。
以提高生物相容性、防止细胞等沉积为目的，最近正在使用在IOL表面涂敷多糖化物类的技术，但本发明共聚物因为在末端有游离羟基，所以可以与多糖化合类进行共价键结合，不产生所谓涂层剥离的问题。另外，也能极容易地形成该共价键，例如使用二乙烯砜进行处理就可以完成。作为多糖化物类的具体例子，肝素或者透明质酸或其盐(钠盐、钾盐等)是合适的。
本发明提供可挠性的某些柔软的IOL原材料，但是，在柔软的IOL的场合，用镊子夹住进行操作时，残留镊子所致的痕迹，至完全复原往往需要时间。但是，本发明的共聚物，复原性优良，能够消除这些问题。
再者，在后天性的白内障等的治疗中也往往使用激光，但在装上IOL后，在发生必要进行使用激光治疗时，以往的有机硅系IOL透镜发生混蚀龟裂，往往损害透明性，并且周边也引起小的变性，或产生龟裂，也有视野发生某些损害的可能性。但是，在本发明的共聚物的情况下，没有看到像那样的混浊，也能维持透明性，并且也不发生周边的变性和龟裂。
本发明的共聚物能够容易得到满足实际中使用形状的foldable IOL。这种成形可用公知的方法。
本发明的共聚物对foldable IOL是特别合适的，但其性质也能适用于软接触透镜。
实施例1衣康酸4-[2-(2-吡咯烷酮基-1-)乙基]酯(PyEI)的合成
将衣康酸酐(2.1g)和1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮(1ml)溶于氯仿(10ml)中，回流36小时。冷却反应液后，过滤沉淀的固形物，用丙酮重结晶，得到1.5g作为目的物的衣康酸4-[2-(2-吡咯烷酮基乙基-1-)]酯(PyEI)。
熔点100-102℃，MS342与实施例1同样地进行，可以得到以下的化合物。
·衣康酸4-(2-吡咯烷酮基甲基-1-)酯·衣康酸4-[3-(2-吡咯烷酮丙基-1)]酯实施例2衣康酸1-甲基·4-[2-(2-吡咯烷酮基乙基-1-)]酯(MPyEI)的合成
在10％碳酸钾水溶液中溶解PyEI(0.96g)，在搅拌下向该溶液中滴入硫酸二甲酯(0.38ml)。在室温放置一夜后，用乙酸乙酯萃取，用水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。减压蒸馏所得到的油状物，即为标题化合物(0.50g)。
沸点140-150℃/0.2mmHg1H-NMR(δ，ppm，CDCl3)6.35(s，1H)，5.75(s，1H)，4.25(t，2H)，3.77(s，3H)，3.57(t，2H)，3.49(t，2H)，3.35(s，2H)，2.41(t，2H)，2.06(m，2H)与实施例2同样地可以得到以下的化合物。
·衣康酸1-甲基·4-(2-吡咯烷酮基甲基-1-)酯·衣康酸1-甲基·4-[3-(2-吡咯烷酮基丙基-1-)]酯·衣康酸1-乙基·4-[2-(2-吡咯烷酮基乙基-1-)]酯·衣康酸1-丙基·4-[2-(2-吡咯烷酮基乙基-1-)]酯实施例3衣康酸4-甲基·1-[2-(2-吡咯烷酮基乙基-1-)]酯(4-MPyEI)的合成
1)在搅拌下向衣康酸(100g)的甲醇(100ml)溶液中滴入苯甲酰氯(4ml)。在60-70℃下搅拌反应20分钟后，减压浓缩。用苯和石油醚的混合液重结晶得到的固形物，为衣康酸4-甲酯(93g，熔点65-67℃)。
2)往上述得到的衣康酸4-甲酯(32g)的乙醚(23ml)溶液中加入亚硫酰氯(23ml)，回流15分钟。将反应液减压浓缩后，减压蒸馏得到的油状物，即为4-甲基衣康酰氯(29g，沸点68-69℃/2-3mmHg)。
3)在冷却及激烈搅拌下，向1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮(12.9g)和三乙胺(10.1g)的苯(50ml)溶液中滴入4-甲基衣康酰氯(16.3g)。反应液在室温放置一夜后，滤出沉淀物。用30％盐酸、饱和碳酸钠水溶液，接着用饱和食盐水洗涤滤液。用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下浓缩。减压蒸馏得到的油状物，得到7.7g衣康酸4-甲基·1-[2-(2-吡咯烷酮基乙基-1-)]酯(4-MPyEI)。
沸点140-150℃/0.2mmHg1H-NMR(δ，ppm，CDCl3)6.34(s，1H)，5.76(s，1H)，4.31(t，2H)，3.70(s，2H)，3.60(t，2H)，3.48(t，2H)，3.35(s，2H)，2.39(t，2H)，2.05(m，2H)与实施例3同样地进行可以得到以下的化合物。
·衣康酸4-甲基·1-(2-吡咯烷酮基甲基-1-)酯·衣康酸4-甲基·1-[3-(2-吡咯烷酮基丙基-1-)]酯·衣康酸4-乙基·1-[2-(2-吡咯烷酮基乙基-1-)]酯·衣康酸4-丙基·1-[2-(2-吡咯烷酮乙基-1-基)]酯实施例4衣康酸4-(2-苯乙基)·1-[2-(2-吡咯烷酮基乙基-1-)]酯(4-PEPyEI)的合成
1)将衣康酸酐(11.2g)和2-苯乙醇(12.2g)溶于苯(100ml)中，在60℃下搅拌48小时。反应液冷却后，加入石油醚，然后过滤析出的固形物，以苯和石油醚的混合溶剂重结晶，得到衣康酸4-(2-苯乙基)酯(12.3g)。
2)往上面所得衣康酸4-(2-苯乙基)酯(11.7g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入亚硫酰氯(8.3g)，在激烈搅拌下将反应液回流6小时后，减压浓缩得到粗衣康酸4-2-苯乙基酯。
3)在冰冷却及搅拌下，向上面所得粗衣康酸4-2-苯乙基酯和1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮(6.5g)的苯(100ml)溶液中滴入三乙胺(5.1g)的二氯甲烷(20ml)溶液。在室温下搅拌反应一夜后，过滤出沉淀物。减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法精制所得到的油状物，得到9.0g的衣康酸4-(2-苯乙基)·1-[2-(2-吡咯烷酮基乙基-1-)]酯(4-PEPyEI)。
1H-NMR(δ，ppm，CDCl3)7.29-7.19(m，5H)，6.32(s，1H)，5.70(s，1H)，4.29(m，4H)，3.56(t，2H)，3.43(t，2H)，3.32(s，2H)，2.93(t，2H)，2.37(t，2H)，2.01(m，2H)与实施例4同样地进行可以得到以下的化合物。
·衣康酸4-(2-苯乙基)·1-(2-吡咯烷酮基甲基-1-)酯(4-PEPyMI)·衣康酸4-(2-苯乙基)·1-[3-(2-吡咯烷酮基丙基-1-)]酯(4-PEPyPI)·衣康酸4-苯甲基·1-[2-(2-吡咯烷基乙基-1-)]酯(PMPyMI)1H-NMR(δ，ppm，CDCl3)7.36(m，5H)，6.34(s，1H)，5.74(s，1H)，5.14(s，2H)，4.25(t，2H)，3.52(t，2H)，3.40(st，4H)，2.36(t，2H)，1.99(m，2H)·衣康酸4-(3-苯丙基)·1-[2-(2-吡咯烷基基乙基-1-)]酯(4-PPrPyMI)·衣康酸4-(1-丁基)·1-[2-(2-吡咯烷酮基乙基-1-)]酯(4-BuPyEI)
1H-NMR(δ，ppm，CDCl3)6.33(s，1H)，5.75(s，1H)，4.31(t，2H)，4.10(t，2H)，3.60(t，2H)，3.48(t，2H)，3.34(s，2H)，2.39(t，2H)，2.04(m，2H)，1.61(m，2H)，1.37(m，2H)，0.93(t，3H)·衣康酸4-(2-丙基)·1-[2-(2-吡咯烷基基乙基-1-)]酯(4-PrPyEI)1H-NMR(δ，ppm，CDCl3)6.30(s，1H)，5.71(s，1H)，4.99(m，1H)，4.28(t，2H)，3.57(t，2H)，3.46(t，2H)，3.28(s，2H)，2.37(t，2H)，2.04(m，2H)，1.22(d，6H)实施例5衣康酸1-甲基·4-[2-(2-吡咯烷酮基乙基-1-)]酯(MPyEI)的其它合成途径1)往衣康酸(100g)的甲醇(200ml)溶液中加入浓硫酸(10ml)，回流6小时。将反应液倒入水(500ml)中，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏得到的油状物，即为衣康酸二甲酯(85g，60-65℃/2mmHg)。
2)在甲酸(80ml)中溶解上面所得的衣康酸二甲酯(20g)，然后加入对甲苯磺酸(10g)，在100℃下加热10分钟。将反应液倒入冰水(200ml)中，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏得到的油状物，是为衣康酸1-甲酯(7.3g，80-88℃/0.1mmHg)。
3)将上面所得衣康酸1-甲酯(32g)溶解于乙醚(23ml)中，加入亚硫酰氯(23ml)，回流15分钟。减压浓缩反应液后，减压蒸馏得到的油状物1-甲基·衣康酰氯(27g，68-69℃/2-3mmHg)。
4)在激烈搅拌下，边向1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮(12.9g)和三乙胺(10.1g)的苯(50ml)溶液中滴入上面所得的1-甲基衣康酰氯(16.3g)。反应液在室温放置一夜后，过滤沉淀。用3％盐酸、饱和碳酸钠水溶液，接着用饱和食盐水洗涤滤液。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏得到4g油状物，即为衣康酸1-甲基·4-[2-(2-吡咯烷酮基乙基-1-)]酯(MPyEI)。
物性与实施例2得到的相同。
实施例6(共聚物的合成及由该共聚物构成的薄片的制作)
由甲基丙烯酸2-羟乙基酯(HEMA)、衣康酸4-[2-(2-吡咯烷酮基乙基-1-)]酯(PyEI)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)组成的共聚物(HEMA-PyEI-MMA)的合成及由该共聚物构成的薄片的制作以70/20/10(w/w)的比例混匀HEMA、PyEI和MMA，再加入0.2％(重量)的过硫酸钾和10％(重量)的水，将上述混合物用调距板保持0.5mm或0.1mm的间隔，然后装上用夹子固定的2块玻璃板(6cm×5cm，用有机硅系密封剂固定处理过的玻璃板)之间，在60℃进行22小时的自由基聚合，在90℃处理2小时后使聚合完全。取出该薄片，浸入蒸馏水中以除去未反应的单体，即可得所要求的共聚物薄片。另外，根据厚度要求调节2块玻璃板的间隔。
与实施例6同样，操作可得到以下的共聚物和由其组成的薄片。HEMA-MPyEI-MMA，HEMA-4-MPyEI-MMA，HEMA-4-PEPyEI-MMA，HEMA-PyEI-MA，HEMA-MPyEI-MA，HEMA-4-MPyEI-MA，HEMA-4-PEPyEI-MA，HEA-PyEI-MMA，HEA-MPyEI-MMA，HEA-4-MPyEI-MMA，HEA-4-PEPyEI-MMA。
上述的略语表示以下的化合物(以下相同)。
HEMA甲基丙烯酸2-羟乙基酯HEA；丙烯酸2-羟乙基酯PyEI衣康酸4-[2-(2-吡咯烷酮基乙基-1-)]酯MPyEI衣康酸1-甲基·4-[2-(2-吡咯烷酮-1-基)乙基]酯4-MPyEI衣康酸4-甲基·1-[2-(2-吡咯烷酮基乙基-1-)]酯4-PEPyEI衣康酸4-(2-苯乙基)·1-[2-(2-吡咯烷酮基乙基-1-)]酯MMA甲基丙烯酸甲酯MA丙烯酸甲酯这些聚合物及其薄片也可以使用下述实施例7的方法制作。
关于利用实施例6的方法制成的共聚物薄片的代表例的物理化学性质示于表1中。
表1共聚物含水率折射率抗拉强度复原速度％ wet dryHEMA-PyEI-MMA 30 1.46 118.7 - 满意表1所示的物理化学性质是按下测定的。
含水率将切成圆片状的共聚物薄片浸入水中(0℃，2天以上)，使含水量达到平衡状态后，擦去附着在表面上的水，计量重量，作为W1。在减压下于60℃将试料脱水处理48小时，计量干燥状态的重量，作为W2。
计算(W1-W2)/W1，算出含水率。
折射率用Abbe折射计进行测定。
抗拉强度使用YQ-Z-7测定装置，以12cm/min的拉伸速度进行测定。单位以磅/平方英寸(psi)表示，＂wet＂表示用水使薄片膨润而达到平衡的状态，＂dry＂表示薄片的干燥状态。
复原速度将用水膨润而达到平衡的薄片切成3.0×3.0cm的大小，用小钳子折叠后，测定至恢复原状的时间。合适的时间是3-6秒±2秒，理想的时间，为3-6秒的范围，即为＂满意＂。
实施例7(利用光聚合的合成共聚物(HEMA-PyEI-MMA)及由该共聚物所构成的薄片的制作)以70/20/10(w/w)的比例混合HEMA，PyEI和MMA，再添加0.2％(重量)的二苯甲酮(或者4-甲基丙烯酰氧基-2-二苯甲酮)和0.4％(重量)的甲基丙烯酸N，N-二甲氨基乙基酯混合均匀，将上述混合物用调距板保持且0.5mm或0.1mm的间隔，加至用夹子固定的2块玻璃板(6cm×5cm，用有机硅系密封剂及用有机硅试剂处理)之间，用80w的水银灯进行48小时紫外线照射以进行光聚合。从玻璃板中取下该薄片，浸入蒸馏水中除去未反应的单体，得到作为目的的共聚物薄片。根据所须厚度可选择2块玻璃板之间的间隔。
实施例8(交联共聚物的合成及由其构成的薄片的制作)在实施例6的操作中，向聚合前的混合物中，加入1.0％(重量)的双甲基丙烯酸乙二醇酯(EGMA)，再进行与实施例相同的操作，可得到交联的共聚物及由其构成的薄片。
作为交联剂，代替EGMA的除了象双甲基丙烯酸二缩乙二醇酯(DEGMA)那样的双甲基丙烯酸酯以外，还可以使用象N，N’-亚甲基双丙烯酰胺那样的双丙烯酰胺，另外，也可根据要求改变交联剂的含量。
实施例9(含有紫外线吸收剂的共聚物的合成及由其构成的薄片的制作)在实施例6的操作中，向聚合前的混合物中，加入0.8-1.5％(重量)的4-甲基丙烯酰氧基-2-二苯甲酮(MAHBP)，再进行与实施例6相同的操作，即可得到以共价键形式结合的含有紫外线吸收剂的共聚物及由其构成的薄片。
实施例10(用多糖化物类对薄片表面的修饰)将实施例6制成的共聚物薄片浸入肝素水溶液(5％)中24小时后，在空气中放置1小时。将该薄片在40℃的含有二乙烯碘酸(0.1％)的碳酸钠缓冲液(pH11)中浸渍2小时后，用磷酸缓冲液洗净，接着用水充分洗净，可以制成肝素与羟基共价键结合的薄片。
作为多糖化物类，用透明质酸钠代替肝素也能得到同样的薄片。
本发明在提供作为聚合物构成成分有用的新颖衣康酸衍生物的同时，提供以该新颖衣康酸衍生物作为组成的共聚物而成形的眼用透镜，尤其是foldable IOL的优良原材料。
作为以该新颖衣康酸衍生物作为构成成分的共聚物而成形的foldableIOL原材料的优点汇总在下面。
1)从折叠状态显示迅速的复原性；2)令人满意的折射率；3)物理强度(抗拉强度)优良；4)通过改变各单体的构成比率，可以达到所期望的性质；5)使用镊子操作，也不残留伤痕，不损伤镜面表面；
6)经受激光处理也不导致混浊，能够维持透明性；7)经受激光处理也不引起变性和龟裂；8)因为在高分子含有羟基，所以在形成共聚物后能够吸水；9)表面能够容易用多糖化物进行修饰，而且以共价键结合，从而不脱离；10)能够容易进行交联。
权利要求
1.以下述通式[1]或[2]表示的衣康酸衍生物或其盐类
式中，R1表示氢原子、低级烷基或苯基低级烷基，该苯基低级烷基的苯环可以用低级烷基取代；R2表示氢原子或低级烷基；A表示亚烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是氢原子、甲基、丙基、丁基、苯甲基或苯乙基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2是氢原子。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，A是-(CH2)2-。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是氢原子，甲基、丙基，丁基、苯甲基或苯乙基，R2是氢原子，A是-(CH2)2-。
6.作为以下述通式[I]或[2]所表示的衣康酸衍生物的聚合物构成成分的用途；
式中，R1表示氢原子、低级烷基或苯基低级烷基，该苯基低级烷基的苯环可以用低级烷基取代；R2表示氢原子或低级烷基；A表示低级亚烷基。
7.以下述[3]、[4]或[5]和[6]表示的构成单元组成的、各个构成重量比[3]是60-80、[4]或[5]是10-30、[6]是5-20的共聚物
式中，R3表示氢原子或低级烷基；R4表示低级亚烷基，该亚烷基可以用羟基取代，或者在亚烷基链中也可以有氧原子；
式中，R1表示氢原子、低级烷基或苯基低级烷基，该苯基低级烷基的苯环可以用低级烷基取代；R2表示氢原子或低级烷基；A表示低级亚烷基；
式中，R5表示氢原子或低级烷基；R6表示低级烷基。
8.根据权利要求7所述的共聚物，其中，分子量是1万至10万。
9.根据权利要求7所述的共聚物，其中，R3是氢原子或甲基，R4是-(CH2)2-。
10.根据权利要求7所述的共聚物，其中，R1是氢原子、甲基、丙基、丁基、苯甲基或苯乙基，R2是氢原子，A是-(CH2)2-。
11.根据权利要求7所述的共聚物，其中，R2是氢原子或甲基，R6是甲基。
12.根据权利要求7所述的共聚物，其中，R3是氢原子或甲基，R4是-(CH2)2-，R1是氢原子、甲基、丙基、丁基、苯甲基或苯乙基，R2是氢原子，A是-(CH2)2-，R5是氢原子或甲基、R6甲基。
13.根据权利要求7所述的共聚物，其中，构成重量比是[3]是65-75，[4]或[5]是15-25，[6]是5-15。
14.根据权利要求7所述共聚物，其中，用双丙烯酸酯系或双丙烯酰胺系交联剂进行交联。
15.根据权利要求14所述的共聚物，其中含有紫外线吸收剂。
16.根据权利要求7、14或15所述的共聚物，其中，用多糖化物类进行表面修饰。
17.用权利要求7、14、15或16记载的共聚物成形的眼用透镜。
18.用权利要求7、14、15或16记载的共聚物成形的foldable眼内透镜。
19.用权利要求7或14记载的共聚物成形的，该共聚物含有紫外线吸收剂、进而表面可以多糖化物类进行表面修饰的foldable眼内透镜。
20.使以下述[7]、[1]或[2]和[8]所表示的单体进行共聚合而得到的共聚物
式中，R3表示氢原子或低级烷基；R4表示低级亚烷基，该亚烷基可以用羟基取代，并且在亚烷链中也可以具有氧原子；
式中，R1表示氢原子、低级烷基或苯基低级烷基，该苯基低级烷基的苯环可用低级烷基取代；R2表示氢原子或低级烷基；A表示低级亚烷基；
式中，R5表示氢原子或低级烷基；R6表示低级烷基。
全文摘要
本发明涉及衣康酸衍生物,以右述通式[1]或[2]表示的衣康酸衍生物或其盐类:式中,R
文档编号C08J7/06GK1201788SQ97112170
公开日1998年12月16日 申请日期1997年6月5日 优先权日1997年6月5日
发明者李福绵 申请人:参天制药株式会社, 李福绵