一种盐酸美金刚的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种盐酸美金刚的制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 化学名：1-氨基_3, 5-二甲基金刚烷胺盐酸盐
【主权项】
1. 一种盐酸美金刚的制备方法，其特征在于，包括下列步骤： (1) 1-溴-3, 5-二甲基金刚烷与乙酰胺在100°C?160°C条件下于有机溶剂中反应5? 8小时，反应完全后蒸干溶剂，得到1-乙酰氨基_3, 5-二甲基金刚烷。 (2) 1-乙酰氨基-3, 5-二甲基金刚烷与甲醇钠和乙二醇在KKTC?160°C条件下反应 15?18小时，再经萃取、盐酸酸化生成盐酸美金刚粗品。 (3) 盐酸美金刚粗品经过重结晶，得到盐酸美金刚终产品。
2. 根据权利要求1的盐酸美金刚制备方法，其特征在于：步骤（1)中反应物乙酰胺与 1-溴-3, 5-二甲基金刚烷的物料比例为5?10 : 1。
3. 根据权利要求1的盐酸美金刚制备方法，其特征在于：步骤（1)中反应液温度为 100°C ?160°C，优选 150°C。
4. 根据权利要求1的盐酸美金刚制备方法，其特征在于：步骤（1)中有机溶剂为乙酰 胺，乙酰胺和1-溴-3, 5-二甲基金刚烷的投料体积质量比（毫升/克）为3 : 1。
5. 根据权利要求1的盐酸美金刚制备方法，其特征在于：步骤（2)中甲醇钠与1-乙酰 氨基-3, 5-二甲基金刚烷的物料比例为10?15 : 1，乙二醇与1-乙酰氨基-3, 5-二甲基 金刚烷的物料比例为4?5 : 1。
6. 根据权利要求1的盐酸美金刚制备方法，其特征在于：步骤（2)中反应液温度为 100°C ?160°C，优选 150°C。
7. 根据权利要求1的盐酸美金刚制备方法，其特征在于：步骤⑵中萃取溶剂选自：甲 苯、甲醇、乙醇中的一种，优选甲苯。
8. 根据权利要求1的盐酸美金刚制备方法，其特征在于：步骤（2)中酸化条件为：在 0°C?5°C条件下，滴加浓盐酸。
9. 根据权利要求1的盐酸美金刚制备方法，其特征在于：步骤（3)中盐酸美金刚粗品 重结晶溶剂选自：乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的几种，优选乙醇和乙酸乙酯。
10. 根据权利要求1的盐酸美金刚制备方法，其特征在于：步骤如下： (1) 1-乙酰氨基-3, 5-二甲基金刚烷的制备 依次加入起始原料1. 8kg、乙酰胺2. 2kg，充氮保护，将反应液升温到150°C搅拌6?7 小时，缓慢加入水3. 6L，继续搅拌5?10分钟，再加入二氯甲烷1. 8L，静置3?5分钟，分 液，有机层待用，水层重复以上操作两次，向有机层加入水1. 8L，搅拌5?10分钟，静置3? 5分钟，弃水层，向有机层加入饱和氯化钠1. 8L，搅拌5?10分钟，静置3?5分钟，弃水层， 有机层加入无水硫酸钠500g，搅拌干燥2小时，在水浴温度40?45°C，真空度< -0. 090MPa 下，减压蒸除溶剂，得1-乙酰氨基-3, 5-二甲基金刚烷1500?1800g， (2) 盐酸美金刚的制备 依次加入乙二醇7. 38L、1-乙酰氨基-3, 5-二甲基金刚烷1. 6kg和甲醇钠3. 9lkg，充氮 保护，将反应液升温，150°C搅拌反应16?17小时，加入水7. 38L和甲苯1.6L，搅拌5?10 分钟，静置3?5分钟，有机层待用，水层重复以上操作两次，有机层加入水1. 6L，搅拌5? 10分钟，静置3?5分钟，弃水层，有机层加入饱和氯化钠1. 6L，搅拌5?10分钟，静置3? 5分钟，弃饱和氯化钠水层，合并有机层，在水浴温度55?60°C，真空度< -0. 080MPa下减 压蒸除溶剂，加入无水乙醇300ml和乙酸乙酯9L搅拌5?lOmin，在0?5°C下，滴加浓盐 酸600ml，搅拌lh，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，在40?45°C，真空度< -0. 080MPa真空干燥 12小时，得白色或类白色固体盐酸美金刚粗品1200?1500g， (3)盐酸美金刚的精制 盐酸美金刚粗品1. 6kg，加入5倍重量的2 :1的环己烷与丙酮的混合溶液中，加入1% 重量的活性炭，加热回流1小时，冷却后置4度冰箱12小时析出结晶，过滤后得到白色结 晶，即得。
【专利摘要】本发明涉及一种盐酸美金刚的制备方法，该方法包括1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺反应得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，其与甲醇钠和乙二醇反应，经过萃取、盐酸酸化生成目标化合物盐酸美金刚，盐酸美金刚粗品经过重结晶，得到盐酸美金刚终产品。本发明采用了1-溴-3,5-二甲基金刚烷作为原料，减少了有毒有害和危险原料的使用，并且最终产物收率高，成本较低，适于工业化生产。
【IPC分类】C07C209-84, C07C211-38, C07C209-62
【公开号】CN104529791
【申请号】CN201410757563
【发明人】袁淑杰, 杨新春, 孙磊, 李郑武, 王 忠, 高晶, 于海涛, 魏涛, 戚亮
【申请人】哈药集团技术中心
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月10日