一种伐诺司林的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种伐诺司林的合成方法。
【背景技术】
[0002] 伐诺司林（Vanoxerine)，分子式为C28H32F 2N2O,化学名称为1-[2_[双（4-氟苯基） 甲氧基]乙基]-4- (3-苯基丙基）哌嗪。结构式如下：
【主权项】
1. 一种伐诺司林的合成方法，包括：a、l-叔丁氧羰基-哌嗪的亲核取代；b、酸性条件 脱叔丁氧羰基保护；c、4_氟苯基溴化镁的亲核取代；d、酸性条件下脱水；e、苯基丙基哌嗪 的亲核取代，其特征在于： a、 1-叔丁氧羰基-哌嗪与1-溴-3-苯基丙烷在极性溶剂中，碱性条件下发生亲核取 代反应，得到化合物III ;其中1-1-叔丁氧羰基-哌嗪、1-溴-3-苯基丙烷和碱的摩尔比值 是 1:1. 1-1. 5 :2-3 ; b、 化合物III在极性溶剂中，酸性条件下脱去叔丁氧羰基保护，得到化合物IV ;其中 化合物III与酸的摩尔比值彡1:3.0 ; c、化合物IV和化合物IX在极性溶剂中，碱性条件下发生亲核取代反应，得到伐诺司 林；其中化合物IV、化合物IX和碱的摩尔比值是1:1. 1-1. 3:2-3。
2. 权利要求1所述伐诺司林的合成方法，其中a步骤中，极性溶剂选至但不限于以下 溶剂：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙 二醇二甲醚或乙二醇二乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、丙 醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇；碱指的是三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸 铯、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡陡、二甲胺基吡啶、1，8_二氮杂 双环[5. 4. 0] i^一碳-7-烯或N-甲基吗啉类。
3. 权利要求1所述伐诺司林的合成方法，其中b步骤中，极性溶剂选至但不限于以下溶 齐U:二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二 甲醚或乙二醇二乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、正 丁醇、异丁醇、叔丁醇；酸指的是盐酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸。
4. 权利要求1所述伐诺司林的合成方法，其中e步骤中，极性溶剂选至但不限于以下 溶剂：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙 二醇二甲醚或乙二醇二乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、丙 醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇；碱指的是三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸 铯、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡陡、二甲胺基吡啶、1，8_二氮杂 双环[5. 4. 0] i^一碳-7-烯或N-甲基吗啉类。
【专利摘要】本发明公开了一种新的伐诺司林的合成方法，它是以1-溴-3-苯基丙烷和对氟苯基溴化镁为起始原料，分别经过两步合成两个中间体，这两个中间体进行亲核取代合成伐诺司林。此路线所用原料都是工业化产品，且每步都不需要柱色谱纯化，收率都在90%以上。此路线是一个高收率易工业化的路线。
【IPC分类】C07D295-088
【公开号】CN104529942
【申请号】CN201410748083
【发明人】刘文娟, 莫岚
【申请人】天津孚音生物科技发展有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月10日