一种多取代黄芩素衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种多取代黄芩素衍生物的合成方法，属于有机合成的技术领域。
【背景技术】
[0002] 黄芩素是中药黄芩的主要活性成分，具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、清除氧自由 基、抗癌、抗肿瘤、抗凝、抗血栓形成和保护肝脏、心脑血管、神经元等多种生理活性和药理 作用，但是黄芩素溶解性不好，限制了它在医药领域中的应用。为了改善这些缺点以及扩大 其应用范围，人们对其结构进行改造，合成了一系列黄芩素衍生物，这些衍生物无论在水溶 性、脂溶性以及抗癌等方面都较黄芩素有较大的改善。
[0003] 文献报道（J. Med. Chem, 2004, 47, 5555-5566)，通过对黄芩素 A环进行烷基化获得 了一系列黄芩素衍生物，增强了其抑制P-糖蛋白170活性，活性测试结果表明这些化合物 具有一定的细胞毒性；另有文献报道（药学学报，1997, 32, 140-143) 了两个苄醚类衍生物 具有一定的抗HIV活性。也有专利（中国专利申请号02111185. 5)报道了 8-位取代的甲 胺类黄芩素衍生物具有较强的抑制蛋白激酶C(PKC)和抑制艾滋病毒HIV/IIIB的活性。但 有关对黄芩素 B环骨架进行修饰以获得具有更强的药理作用的文献报道极少。本发明介绍 了一类B环取代的新型黄芩素衍生物的合成方法。
【发明内容】
[0004] 本发明主要公开了一类原料丰富、产率高、工艺简单的多取代黄芩素衍生物的合 成方法，其特征在于首先用取代苯甲醛和乙酸酐合成取代肉桂酸，并进一步合成取代肉桂 酰氯，然后将取代肉桂酰氯与3, 4, 5-三甲氧基苯酚合成多取代查尔酮类化合物，最后合成 得到多取代黄芩素衍生物，采用的步骤如下：
[0005] (1)取代苯甲醛和乙酸酐在碱性催化剂作用下回流1?3h，反应结束后，萃取，得 到苯环上有多种取代基的肉桂酸。将得到的取代肉桂酸溶于1?3L有机溶剂中（每mol 底物的用量，下同），在氮气和冰水浴条件下与二氯亚砜、草酰氯之一的卤化剂在N，N-二甲 基甲酰胺或N，N-二甲基苯胺催化发生卤化反应，反应2?4h后分离纯化得到取代肉桂酰 〇
[0006] (2)将取代肉桂酰氯与3, 4, 5-三甲氧基苯酚溶于1?3L有机溶剂中，在催化剂作 用下加热回流0. 5?2h，分离纯化得到如式II的查尔酮类化合物。式II中的R1、R2、R3可为 氣、轻基、烧基、烧氧基等。
[0007]
【主权项】
1. 一种多取代黄芩素衍生物的合成方法，其特征在于首先用取代苯甲醛和乙酸酐合成 取代肉桂酸，并进一步合成取代肉桂酰氯，然后将取代肉桂酰氯与3, 4, 5-三甲氧基苯酚合 成多取代查尔酮类化合物，最后环合得到多取代黄芩素衍生物，其步骤如下： 步骤（1):取代苯甲醛在无水乙酸钾的作用下先与乙酸酐进行缩合反应，回流反应1? 3h，分离纯化得到取代肉桂酸，再与二氯亚砜、草酰氯之一的卤化剂在N，N-二甲基甲酰胺 或N，N-二甲基苯胺催化下发生卤化反应，反应温度为0?5°C，反应时间为2?4h，分离纯 化得到多取代肉桂酰氯； 步骤（2):取代肉桂酰氯在催化剂作用下与3, 4, 5-三甲氧基苯酚发生酰基化反应， 3, 4, 5-三甲氧基苯酚与取代肉桂酰氯的投料摩尔比为1:1?1:1. 5,分离纯化得到多取代 的查尔酮类化合物； 步骤（3):查尔酮类化合物在催化剂作用下进行自身环合反应，分离纯化得到多取代 黄芩素衍生物。
2. 根据权利要求1所述的制备黄芩素衍生物的方法，其特征在于：其中步骤（2)所述 催化剂可以为三氟化硼-乙醚、无水氯化铝之一，所述反应时间为〇. 5?2h。
3. 根据权利要求1所述的制备黄芩素衍生物的方法，其特征在于：其中步骤（3)所述 催化剂可以为碘单质、碘酸钾之一，所述反应时间为2?5h。
【专利摘要】本发明公开了一类如式Ⅰ所示的多取代黄芩素衍生物的合成方法，R1、R2、R3可为氢、羟基、烷基、烷氧基等。通过对黄芩素B环骨架进行修饰，合成了无论在溶解性以及抗癌活性等方面都较黄芩素有很大改善的黄芩素衍生物。该方法以取代苯甲醛、3,4,5-三甲氧基苯酚为基本原料，经过3个步骤制得了B环多取代的黄芩素衍生物。具体为取代苯甲醛在碱性催化剂的作用下与酸酐进行缩合反应得到取代肉桂酸，并进一步合成取代肉桂酰氯，取代肉桂酰氯在催化剂作用下与3,4,5-三甲氧基苯酚发生酰基化反应得到查尔酮类化合物，查尔酮类化合物在催化剂作用下进行环合反应，得到多取代得黄芩素衍生物。本发明所述方法工艺简单、原料丰富、产率高、产品纯度好、成本低，具有广泛的应用前景。
【IPC分类】C07D311-30
【公开号】CN104529973
【申请号】CN201410746519
【发明人】刘湘, 朱洁莲, 李炜
【申请人】江南大学
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月9日