作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体涉及作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其药物 组合物，以及所述杂环化合物及其药物组合物在预防或治疗血栓栓塞性疾病中的用途。
【背景技术】
[0002] 血栓栓塞性疾病是一种常见病，常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞 等，其发病率、致残率和死亡率非常高。血栓病是由血栓形成和栓塞引起的。在一定的病理 条件下，血液成分在血管内形成血栓。血栓由形成部位脱落，随血液流动过程中会部分或者 全部堵塞静脉或者供血动脉，引起血管或者系统缺血，缺氧及坏死等一系列病理过程。血栓 形成与心血管疾病密切相关，是威胁中老年人身体健康的重要疾病之一。
[0003] Xa因子是一种对凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子，可以将凝血酶原转化为 凝血酶，是一个极具临床价值的抗凝作用靶点。Xa因子位于内、外源性凝血途径的交汇点， 主要催化II因子向IIa因子转化。由于凝血过程存在的生物信号放大，一个Xa因子抑制 剂可以抑制138个凝血酶原分子的生理效果，从而，通过抑制Xa因子可以有效的抑制凝血 酶的产生和血栓的形成。因此需要有效和特异的Xa因子抑制剂来作为潜在的有价值的治 疗剂以治疗血栓栓塞疾病。
[0004] 本发明设计了一系列新的化合物，并发现这些化合物表现出优异的效果和作用。 尤其是本发明提供了一种对Xa因子抑制作用更强，活性更好，潜在毒性更小的化合物。
【发明内容】
[0005] 本发明提供的杂环化合物作为Xa因子抑制剂，其对Xa因子具有高度的选择性，除 可抑制呈游离状态的Xa因子外还可抑制结合状态的Xa因子。本发明化合物具有生物利用 度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，抗凝效果可预测，无需监控抗凝活性，与食物和药物相 互作用小，临床使用方便等特点。
[0006] 本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。
[0007] 本发明提供的杂环化合物及其药物组合物可以用于制备治疗血栓栓塞性疾病的 药物。
[0008] -方面，本发明涉及一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
[0009]
【主权项】
1. 一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立体异构体、互变异构 体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药， 其中：
R1为杂芳基，其中所述杂芳基任选地被卤素取代； X 为-O-、-NH-、-S-或-CH2-;和 L 为-NHC ( = 0) -C ( = 0) NH-、-NHC ( = 0)-或-C ( = 0) NH-。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R 1为5-6个原子组成的杂芳基，所述5-6个原 子组成的杂芳基任选地被卤素取代。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1为吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基或呋喃基， 所述吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基和呋喃基独立任选地被卤素取代。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中R 1为吡啶基、吡咯基或噻吩基，所述吡啶基、吡 咯基和噻吩基独立任选地被氯原子取代。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中X为-0-或-CH 2_。
6. 根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下之一的结构：
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它 的前药。
7. -种药物组合物，包含权利要求1-6任意一项所述的化合物。
8. 根据权利要求7所述的药物组合物，进一步包含至少一种药学上可接受的载体，赋 形剂，稀释剂，辅剂或媒介物。
9. 一种使用权利要求1-6任意一项所述的化合物或者权利要求7-8任意一项所述的药 物组合物在制备用于预防、处理、减轻或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
10. 根据权利要求9所述的用途，其中所述血栓栓塞性疾病为急性冠状动脉综合征、第 一心肌梗塞、再发性心肌梗塞、心绞痛、短暂的局部缺血发作、外周阻塞性动脉疾病、静脉血 栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉栓塞形成、再阻塞和血管形 成术或主动脉冠状动脉分流术后的再狭窄、脑动脉血栓形成、中风、脑栓塞、肾栓塞或肺栓 塞。
【专利摘要】本发明提供一种如式(I)所示的杂环化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，用于抑制Xa因子。式(I)中R1为杂芳基，所述杂芳基任选地被卤素取代；X为-O-、-NH-、-S-或-CH2-；和L为-NHC(＝O)-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-。本发明还提供了包含该类化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物预防或治疗血栓栓塞性疾病的方法。
【IPC分类】C07D413-14, A61P9-10, A61P25-00, A61K31-5377, A61P11-00, A61P7-02, A61P13-12
【公开号】CN104530029
【申请号】CN201410752242
【发明人】张瑾, 周平健, 陈志军, 阳传文, 熊绍辉, 黄常伟, 左应林, 王晓军, 张英俊
【申请人】广东东阳光药业有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月9日