一种利奥西呱的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗血栓栓塞性疾病药物的合成方法，具体涉及一种利奥西呱的合 成方法。
【背景技术】
[0002] 利奥西喊（riociguat)是用于治疗肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH)药物，主要针对慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic throm-boembolic pulmonary hypertension, CTEPH)和月市动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH), 其化学名称为4-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基）甲基]-1!1-吡唑并[3,4-况吡 啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯，其结构式如下所示。
【主权项】
1. 一种利奥西呱的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 步骤一，将化合物1与化合物2在甲苯做溶剂、甲醇钠做碱的条件下回流反应得到化合 物3 ;
步骤二，将所述化合物3溶于DMF中，然后加入催化剂雷尼镍，搅拌，加氢进行反应，抽 滤，浓缩，析晶得到化合物4 ;
步骤三，先将甲酸和乙酸酐室温混合，再加入所述化合物4进行甲酰化反应10?12小 时，反应完毕，加水破坏，抽滤得到甲酰基保护的化合物4,再在四氢呋喃中，用硼氢化钠和 三氟化硼乙醚溶液形成的硼烷进行还原反应，回流2?5小时后，依次加入甲醇和稀盐酸破 坏，再浓缩得到化合物5a的盐酸盐，再用稀氢氧化钠调到中性，抽滤干燥得到化合物5a的 粗品，化合物5a的粗品再用二氯甲烷和甲醇体系结晶，得到化合物5a的纯品；
步骤四，将化合物5a的纯品混合于异丙醇中形成悬浊溶液，30?40°C滴入氯甲酸甲酯 并保持温度25?45°C进行酯化反应5?6小时，直至反应完毕，然后升温至45?50°C，力口 入三乙胺的甲醇溶液，搅拌1小时，冷却到室温，过滤，滤饼用水洗涤直至完全去除三乙胺 的盐酸盐，获得利奥西呱的粗品，然后将利奥西呱的粗品溶于DMF中，再加入活性炭，加热 至80°C进行脱色2?5小时，趁热抽滤，再加入乙酸乙酯，室温搅拌析晶，抽滤烘干，即得目 的产物利奥西呱的纯品。
2. 如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述化合物1、化合物2、 甲醇钠的摩尔数之比为I: (1?1. 5) : (1?1. 5)。
3. 如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述回流反应的温度为 110 ?120。。。
4. 如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述雷尼镍和所述化合物 3的质量比为（0. 1?0. 2) :1。
5. 如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述反应的温度为50? 60°C，压力为3?4MPa，时间为10?20小时。
6. 如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤三中，所述甲酰基保护的化合物 4与化合物4的摩尔比为（3~6) :1。
7. 如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤三中，由所述化合物5a的粗品得 到所述化合物5a的纯品的具体过程如下：将所述化合物5a的粗品用二氯甲烷/甲醇的混 合溶剂加热溶解，所述化合物5a的粗品与所述混合溶剂的重量体积比为1: (5?20)，所述 混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为1: (5~30)，然后室温搅拌缓慢析晶，抽滤烘干得到 化合物5a的纯品。
8. 如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤四中，滴入氯甲酸甲酯和反应的 温度为35?40°C。
9. 如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤四中，所述化合物5a纯品、氯甲 酸甲酯、三乙胺的摩尔比为I: (1?1. 5) : (1?1. 8)。
10. 如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤四中，所述利奥西呱的粗品与 由所述DMF和所述乙酸乙酯组成的混合溶剂的质量体积比为1: (10?30)，所述DMF和所 述乙酸乙酯的体积比为1: (2?5)。
【专利摘要】本发明涉及一种利奥西呱的合成方法，包括如下步骤：步骤一，将1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐(化合物1)与苯基偶氮丙二腈(化合物2)在甲苯中在甲醇钠存在的条件下进行反应得到化合物3；步骤二，将化合物3溶于DMF中，然后加入雷尼镍做催化剂加氢还原得到化合物4；步骤三，将化合物4先上甲酰基再用硼烷还原得到单甲基化的化合物5a；步骤四，用异丙醇做溶剂和氯甲酸甲酯反应得到产品利奥西呱。本发明提供的合成方法具有操作简便、条件温和、总收率高、产品纯度高的优点，适用于高纯度利奥西呱的大规模合成。
【IPC分类】C07D471-04
【公开号】CN104530044
【申请号】CN201410845789
【发明人】葛德培, 吴其华, 刘涛
【申请人】安徽联创生物医药股份有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月31日