C-10甲氧基紫杉烷类衍生物及其肿瘤多药耐药逆转剂的用图
【专利说明】c-10甲氧基紫杉烷类衍生物及其肿瘤多药耐药逆转剂的 用途 发明领域：
[0001] 本发明涉及C-IO位为甲氧基取代的新型紫杉烷类化合物，其制备方法，含有该类 化合物的药物组合物，及其作为药物，尤其是作为肿瘤多药耐药逆转剂与抗肿瘤药物合用 治疗发生多药耐药的肿瘤，提高肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性的新用途。
【背景技术】：
[0002] 目前全世界肿瘤发病率及死亡率都处于较高的水平，尽管随着现代癌症研究的深 入和科技的进步，临床治疗手段不断提高，药物化学家也一直致力于开发新的、高效低毒的 抗肿瘤药物，但随之出现的肿瘤多药耐药性（multi-drug resistance, MDR)却成为癌症治 疗的最大障石寻° [Bruce C Baguley. Multiple drug resistance mechanisms in cancer. Molecular Biotechnology. 2010; 46 (3) : 308 - 316.]肿瘤细胞的多药耐药是指肿瘤细胞 接触化疗药物后，一旦对某一特定的化疗药物产生耐受性，通常会对许多结构各异、机理不 同的药物产生交叉耐药，导致药物疗效降低甚至失去治疗作用，从而导致肿瘤化疗失败。 [Michael M. Gottesman;Ira Pastan. Biochemistry of multidrug resistance mediated by the multidrug transporter. Annual Review Biochemistry. 1993, 62, 385 - 427.]
[0003]目前针对肿瘤多药耐药的治疗途径，主要有以下三种：1、研究新的靶点，开发新 型结构的抗肿瘤药物；2、通过对原抗肿瘤药物的结构改造，开发能够抗耐药的抗肿瘤药 物；3、开发多药耐药逆转剂，与抗肿瘤药物联合使用，增强耐药细胞对抗肿瘤药物的敏感 性。多药耐药逆转剂是指能够全部或者部分恢复耐药的肿瘤细胞对某种或某类化疗药物 敏感的一类化合物。比较理想的多药耐药逆转剂一般要求剂量有一定的耐受性，能够重复 给药以保持所需的药物浓度，能完全逆转MDR，且副作用较小。应用多药耐药逆转剂克服肿 瘤临床耐药、提高化疗效果一直是国内外的研究热点。[James M Ford;William N Hait. Pharmacology of drugs that alter multidrug resistance in cancer. Pharmacological Reviews. 1990, 42, 155 - 199.]
[0004] 研究表明，肿瘤多药耐药产生的机制非常复杂。在诸多MDR机制中，p-gp的过 量表达引起抗肿瘤药物外排，被认为是引起MDR的经典机制，研究也最为透彻。因此， MDR逆转剂的研究主要以P-gp逆转剂为主。这些逆转剂通过竞争性占据P-gp的结合位 点，减少P-gp对抗肿瘤药物的外排，增加抗肿瘤药物在细胞内的累积水平，从而克服肿 瘤多药耐药° [Takashi Tsuruo; Iida, Harumi ; Shigeru Tsukagoshi ; Sakurai Yoshio. Overcoming of vincristine resistance in P3881eukemia in vivo and in vitro through enhanced cytotoxicity of vincristine and vinblastine by verapamil. Cancer Research. 1981, 41, 1967 - 1972.]
[0005] 最早作为逆转剂的药物如Verapamil, Cyclosporine A和Quinidine等，由于它们 作为MDR逆转剂使用时出现较大的毒副作用，实际上未能在临床化疗中应用。目前，针对 P-gp进行开发的逆转剂已经发展到了第三代。但是从临床研究结果来看，这些药物都存在 特异性不强、具有剂量依耐性毒副作用或者显著改变抗肿瘤药物的药代动力学以及机制方 面的不足。迄今为止，尚无多药耐药逆转剂应用于临床。
[0006] 因此，开发具有全新结构的新型化合物，寻找活性强、毒性低、广谱、对抗肿瘤药物 代谢影响小的新型MDR逆转剂仍然是肿瘤研究领域的主要方向之一。
【发明内容】
：
[0007] 为了克服现有技术的不足，本发明的主要目的之一在于提供一种新的化合物及其 衍生物；
[0008] 本发明的另一目的在于提供一种本发明所述化合物的制备方法；
[0009] 本发明的再一目的在于提供一种含有本发明所述化合物及其药用组合物作为肿 瘤多药耐药逆转剂的应用；
[0010] 本发明一方面涉及药物组合物，其包括作为活性成分的通式（I)的化合物及其异 构体及制药领域中常用的载体；
[0011] 本发明再一方面涉及的是通式（I)化合物或含有它的药物组合物与以P-gp为底 物的抗肿瘤药物包括紫杉烷类、长春碱类、蒽环类，以及米托蒽醌、放线菌素D、丝裂霉素C 联合用药用于具有抗P-gp糖蛋白过度表达的内在多药耐药性以及获得性多药耐药性实体 肿瘤和血液系统肿瘤的用途。
[0012] 本发明涉及通式（I)的化合物或其立体异构体及其药学上可接受的盐：
【主权项】
1. 一种如通式（I)化合物：
其中， R:选自氢* ;齒素；轻基；氣基；硝基；芳香基CV8烧基醜氧基；杂环基Q_8烧基醜氧基；上 述取代的芳香基是指含有1-3个取代基的芳香环，上述取代的杂环基是指含有1-3个取代 基的杂环，这些杂环可以为含有N、0、S等杂原子取代的五元或六元饱和或不饱和杂环如吡 啶、呋喃、噻吩等，上述(V8的烷基是指1-8个碳的直链或支链的烷基，这些烷基取代基可以 为氢！、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、 庚基、辛基等；在Ci_8烷基上可以有1个或2个相同或不同的取代基，取代基还可以是卤素、 羟基、硝基、氨基、甲氧基、甲酰基等；条件是取代基不在同一位置上； R2的定义和&相同； R3的定义和&相同；r4r5为氢，或R4R5为=0。 但是不包括：
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物包括以下通式（la)所示的化合 物：
其中： 札、R2如权利要求1所定义；r3为氢； 但是不包括：
3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物包括以下通式（lb)所示的化合 物：
其中： Ri、R2、R3如权利要求1所定义； 但是不包括：
4. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物选自： 2a-乙醜氧基-10 -甲氧基-13-撰基_5a-苯丙稀醜氧基-4 (20)，11_紫杉二稀
2a-乙酰氧基-10 0 -甲氧基-13-羰基-5a-L-脯氨酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2a-乙酸氧基-10 0 -甲氧基-13-撰基_5a-苯丙酸氧基-4 (20)，11_紫杉二稀
2a-乙酰氧基-10 0 -甲氧基-13-羰基-5a-2-呋喃甲酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2a-乙酰氧基-10 0-甲氧基-13-羰基_5a-4-苯丁酰氧基-4(20)，11-紫杉二烯
2a-乙酉先氧基-10 0 -甲氧基-13-撰基_5a-3-批陡甲酉先氧基_4 (20)，11-紫杉二稀
2a-乙酸氧基-10 0 -甲氧基-13-撰基_5a-环己焼乙酸氧基-4 (20)，11_紫杉二稀
2a，5a- _乙醜氧基-10 0 -甲氧基-13-撰基-9a-苯丙稀醜氧基-4 (20)，ll-紫杉 二烯
2a，5a- _乙醜氧基-10 0 -甲氧基-13-撰基-9a-苯丙醜氧基-4 (20)，ll-紫杉_. 烯
2a，5a-二乙酰氧基-10运-甲氧基-13-羰基-9a-呋喃丙烯酰氧基-4 (20)，11-紫 杉二烯
2a，5a- _乙醜氧基-10P-甲氧基-13-撰基-9a-2-批陡甲醜氧基_4 (20)，II-紫 杉二烯
2a，5a-二乙酰氧基-10 0-甲氧基-14 0-苯甲酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2 a，5 a -二乙酰氧基-10 0 -甲氧基-14 0 -1-萘甲酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2a，5a-二乙酰氧基-10 0-甲氧基-14 0-4-甲氧基苯甲酰氧基-4 (20)，11-紫杉二 烯
2 a，5 a -二乙酰氧基-10 0 -甲氧基-14 0 -1-萘乙酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2 a，5 a -一乙酉先氧基-10 0 -甲氧基-14 0 氣苯甲酉先氧基-4 (20)，11-紫杉一稀
2 a，5 a -一乙酸氧基-10 0 -甲氧基-14 0 蔡氧乙酸氧基-4 (20)，II-紫杉一稀
2 a，5 a -二乙酰氧基-10@-甲氧基-14@-3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰氧 基-4 (20)，11-紫杉二烯
2a，5a-_乙醜氧基-10 0-甲氧基-14 0 蔡氧乙醜氧基-4 (20)，II-紫杉_稀
2 a，5 a -二乙酰氧基-10运-甲氧基-14 3 -3, 5-二甲氧基苯甲酰氧基-4 (20)，11-紫 杉二烯
2a，5a-二乙酰氧基-10旦-甲氧基-14 3 -2-呋喃甲酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2a，5a-二乙酰氧基-10运-甲氧基-14 3 -2-吲哚甲酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2 a，5 a -二乙酰氧基-10 0 -甲氧基-14 0 -4-苯基丁酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2 a，5 a-_乙醜氧基-10-甲氧基-14 0 -2, 5-_甲氧基苯乙醜氧基_4 (20)，11-紫 杉二烯
2a，5a-二乙酰氧基-10运-甲氧基-14 3 -2-吲哚甲酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2a，5a-二乙酰氧基-10 0 -甲氧基-14 0 -3-吲哚丙酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯
2a，14 0-二乙酰氧基-10-甲氧基_5a-2-吡啶甲酰氧基-4(20)，11-紫杉二烯
2a，14 0-二乙酰氧基-10-甲氧基-5a-3-吡啶甲酰氧基-4(20)，11-紫杉二烯
2a, 14 0-二乙酰氧基-10-甲氧基_5a-4-吡啶甲酰氧基-4(20)，11-紫杉二烯
5. 权利要求1的紫杉烷衍生物，其药学上可接受的盐是通式（I)化合物与下列酸形成 的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、苯 磺酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸。
6. 制备如权利要求1一5的任一所述的化合物，其特征在于：以新杉素 A(2a，5a，10 0,14 0-四乙酰氧基-4 (20)，11-紫杉二烯）为底物，采用生物转化或化学合 成的方法，得到C-5、C-9或C-14位为羟基(或2个位置上同时为羟基）的化合物；采用化学 方法，合成得到C-13位为羰基的化合物；进一步在有机溶剂中与相应的羧酸或酰氯缩合反 应，制备相应的化合物。
7. -种药物组合物，其特征在于：含有治疗有效剂量的如权利要求1一5所述的任一 化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
8. 根据权利要求1一5中任一所述的化合物作为肿瘤多药耐药逆转剂的应用。
9. 根据权利要求8的应用，其特征在于：所述化合物与抗肿瘤药物联用。
10. 根据权利要求9的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物包括为P-gp(P-糖蛋白） 底物的抗肿瘤药物。
11. 根据权利要求10的应用，其特征在于：所述的P-gp底物的抗肿瘤药物包括紫杉烷 类、长春碱类、蒽环类，以及米托蒽醌、放线菌素D、丝裂霉素C。
12. 根据权利要求8的应用，其特征在于：所述的肿瘤包括具有P-gp过度表达的内在 多药耐药性以及获得性多药耐药性实体肿瘤和血液系统肿瘤。
【专利摘要】本发明公开了一类新的通式（I）所述的C-10为甲氧基取代的新型紫杉烷类化合物，其制备方法，含有该类化合物的药物组合物，及其作为药物，尤其是作为肿瘤多药耐药逆转剂与抗肿瘤药物合用提高肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，从而治疗发生多药耐药的肿瘤的新用途。
【IPC分类】A61K31-4402, C07C69-76, C07D209-18, C07C67-08, A61P35-00, A61K31-4409, C07D213-79, C07C69-03, C07C69-712, C07D307-54, A61K31-341, C07C69-78, C07D213-803, A61K31-235, A61K31-404, A61K31-401, C07C69-734, C07C69-618, C07D307-68, A61K31-4406, C07D207-16, C07C69-612, C07D213-80, A61K31-216, C07D209-42, A61K31-405
【公开号】CN104557544
【申请号】CN201310488098
【发明人】戴均贵, 陈晓光, 谢丹, 张翼, 尹大力, 梅梅
【申请人】中国医学科学院药物研究所
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月17日