(1s)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药工业技术领域，具体地，本发明涉及一种制备（lS)-4, 5-二甲氧 基-1-[(甲基氨基）甲基]苯并环丁烷盐酸盐的新方法。
【背景技术】
[0002] 伊伐布雷定是由法国Servier公司研发，于2005年11月申请获得欧洲医药评审 局（EMEA)批准并在欧洲27个国家上市，该药应用于治疗伴有正常窦性心律、对P受体阻 滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛，可选择性作用于窦房结，对心内传导、心肌收 缩力或心室复极化无影响。伊伐布雷定作为首个选择特异性I f抑制剂，具有特殊的降心 率作用。而（1S)_4, 5-二甲氧基-1-[(甲基氨基）甲基]苯并环丁烷盐酸盐（I)是合成伊 伐布雷定重要中间体。
【主权项】
1?一种制备（1S)_4, 5-二甲氧基-1-[(甲基氨基）甲基]苯并环丁烷盐酸盐的方法， 包括步骤： (b)在惰性溶剂中，用式III化合物与还原试剂反应，得到式IV化合物；
和（c)用式IV化合物制备式I化合物（lS)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基）甲基] 苯并环丁烷盐酸盐；
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（b)中，所述的还原试剂选自下组： 10%钯碳、氢化铝锂、三氟化硼四氢呋喃络合物、硼氢化钠/三氟乙酸。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤（c)包括： (cl)在惰性溶剂中，将式IV化合物与手性拆分试剂进行反应，处理后得到 (lS)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基）甲基]苯并环丁烷；和 (c2)将步骤（cl)制得的（lS)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基）甲基]苯并环丁烷制 成式I化合物。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的手性拆分试剂选自下组：二苯 甲酰-L-酒石酸（L-DBTA)、二苯甲酰-D-酒石酸（D-DBTA)、二对甲苯甲酰-L-酒石酸 (L-DTTA)、二对甲苯甲酰-D-酒石酸（D-DTTA)、右旋扁桃酸、N-乙酰-L-谷氨酸、N-乙 酰-L-亮氨酸；优选为N-乙酰-L-谷氨酸、右旋扁桃酸。
5. -种式III化合物：
6. 如权利要求5所述式III化合物的用途，其特征在于，用于制备式I化合物，或用于 制备式VI化合物盐酸伊伐布雷定。
7. 如权利要求5所述式III化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤： (a)在惰性溶剂中，用式II化合物与甲酸反应，得到式III化合物；
8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的式II化合物通过以下方法制备： 用4, 5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷与还原试剂反应，得到式II化合物；
9. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的步骤（a)在缩合剂存在下进行。
10. -种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤： (b) 在惰性溶剂中，用式III化合物与还原试剂反应，得到式IV化合物；
(c) 用式IV化合物制备式I化合物（1S) -4, 5-二甲氧基-1-[(甲基氨基）甲基]苯并 环丁烷盐酸盐；
(d) 用式I化合物制备式VI化合物盐酸伊伐布雷定；
【专利摘要】本发明提供了一种(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的制备方法，具体地，所述的方法通过用在惰性溶剂中，用4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲基甲酰胺，经还原，盐析的合成路线，最后得到(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐(I)。该反应具有操作简单，反应条件温和，原辅料洁净易得，总体成本低以及化学和对映异构体纯度高等优点，因此适合工业化生产。
【IPC分类】C07C231-02, C07D223-16, C07C233-18, C07C213-00, C07C217-74
【公开号】CN104557573
【申请号】CN201310511742
【发明人】李新涓子, 李健之, 汪迅, 李勇刚, 池王胄, 刘海, 沈小良, 高艳, 吕兴红
【申请人】上海天慈生物谷生物工程有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月24日