一种合成γ-氨基丁酸类手性化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种合成Y-氨基丁酸类手性化合物的方 法。
【背景技术】
[0002] 0 -取代的手性Y _氨基丁酸及其内酰胺衍生物具有非常广泛的生理活性，临床 用于镇静催眠、抗抑郁、骨骼肌解痉挛、抗老年痴呆和抗癫痫病等。其中，代表性的药物包括 骨骼肌松弛和解痉挛药物巴氯芬，抗癫痫、抗焦虑和神经痛治疗药物普瑞巴林，抗焦虑和失 眠药物非尼布特，抗抑郁药物咯利普兰。
[0003] 对于这类手性药物的合成，现有的主要方法有：1)手性拆分（W09638405、 W02009147528 ;W02010061403 ;CN101362696A) ;2)从手性原料出发合成 (Tetrahedron:Asymmetry 2008,19, 651 ;J.Org.Chem. 2007, 72, 7390 ;CN101585778A); 3)米用手性助剂合成（Heterocycles 2005,66,385 ;Tetrahedron:Asymmetry 2004，15,2039;Synlett 2006,1589) ;4)过渡金属催化的不对称合成（W02001055090; J. Am. Chem. Soc. 2003. 125, 10219 J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9920)。这些方法存在着成本 高、合成路线复杂、废物排放量大等缺陷。
[0004] 最近几年来，几个研宄小组也报道了通过有机催化法合成Y-氨基丁酸类手 性药物的方法〇.八111.〇16111.5〇(3.2004，126,9906 ;了.八111.〇16111.5〇(3.2005，127，119;0找. Lett. 2007, 9, 5307 ;0rg. Lett. 2010, 12, 1280 ;0rg. Lett. 2012, 14, 1516 ;CN101333168A 及 CN102701987A)，其中硝基甲烷与烯醛的不对称共轭加成是构建手性中心的关键步骤，这些 方法采用的催化剂均为价格较为昂贵的硫脲类催化剂、二苯基脯氨醇硅醚催化剂及硫代脯 氨酰胺类催化剂。
[0005] McQuade和Kata ja小组分别报道了通过硝基烯烃与丙二酸酯的不对称共轭 加成反应制备巴氯芬和普瑞巴林的方法，采用了手性的Ni (II)催化剂（J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 9216 ;ARKIV0C 2010, ii, 205)。其后，Takemoto 小组采用奎宁衍生的硫脲催 化剂完成了这一反应，获得了较好的对映选择性（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119)。然而，手 性的Ni (II)催化剂和奎宁衍生的硫脲类催化剂价格都较为昂贵，降低了这一路线的工业 应用价值。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种合成Y-氨基丁酸类手性化合物的方法，该方法是在 现有技术的基础上使用了添加剂，通过后续的几步反应，以优异的产率和对映选择性得到 了一系列y-氨基丁酸类手性化合物。
[0007] 本发明的目的通过下述技术方案实现：
[0008] 一种合成Y-氨基丁酸类手性化合物的方法，包括以下步骤：
[0009] 在催化剂A和添加剂存在下，将硝基烯烃（化合物III)和丙二酸酯（化合物IV ) 加入溶剂中，硝基烯烃与丙二酸酯发生共轭加成反应，选择性地得到化合物V，化合物V在 催化剂B和氢气的作用下发生氢化还原反应、脱羧、酰胺化后得到化合物II，化合物II酸解 即可得到化合物I ;
[0010] 反应过程如下式所示：
【主权项】
1. 一种合成Y-氨基丁酸类手性化合物的方法，其特征在于包括以下步骤： 在催化剂A和添加剂存在下，将硝基烯烃（化合物III)和丙二酸酯（化合物IV)加入 溶剂中，硝基烯烃与丙二酸酯发生共轭加成反应，选择性地得到化合物V，化合物V在催化 剂B和氢气的作用下发生氢化还原反应、脱羧、酰胺化后得到化合物II，化合物II酸解即可 得到化合物I;
在化合物I、II、III、V中，R1为苯基、取代苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋 喃基、苯并噻吩基、喹啉基、C1-C6的直链或者支链烷基；所述的取代苯基为含有1-3个取代 基的苯基，取代基选自于氟、氯、溴、C1-C6的直链或者支链烷基、C1-C6的直链或者支链烷 氧基、硝基、三氟甲基、苯基； 在化合物IV、V中，R2为甲基、乙基、异丙基、正丙基、丁基、异丁基、叔丁基； 催化剂A具有如下的结构通式：
其中R3为氢、烯丙基、苄基、三甲基硅基、三乙基硅基、苯甲酰基、乙酰基或对甲苯磺酰 基； 所述的添加剂为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、哌啶、1，4-二氮 杂二环[2. 2. 2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5. 4.0]i^一碳-7-烯、4-二甲胺基吡啶、N-甲基 咪唑； 所述的催化剂B为雷尼镍、钯碳或铂碳。
2. 根据权利要求1所述的合成y-氨基丁酸类手性化合物的方法，其特征在于：催化 剂A为6'-脱甲基奎尼丁、9-0-烯丙基-6'-脱甲基奎尼丁或9-苯甲酰基-6'-脱甲 基奎尼丁。
3. 根据权利要求1所述的合成Y-氨基丁酸类手性化合物的方法，其特征在于：所述 的溶剂为乙醚、二丙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙 烷、氯仿、正己烧、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、水。
4. 根据权利要求1所述的合成Y-氨基丁酸类手性化合物的方法，其特征在于：所述 的共轭加成反应中，硝基烯烃与丙二酸酯的摩尔比为1:1?1:5。
5. 根据权利要求1所述的合成Y-氨基丁酸类手性化合物的方法，其特征在于：所述 的共轭加成反应中，催化剂A与硝基烯烃的摩尔比是1:2?1:20。
【专利摘要】本发明公开了一种合成γ-氨基丁酸类手性化合物的方法，该方法包括以下步骤：在催化剂A和添加剂存在下，将硝基烯烃和丙二酸酯加入溶剂中，硝基烯烃与丙二酸酯发生共轭加成反应，选择性地得到化合物V，化合物V在催化剂B和氢气的作用下发生氢化还原反应、脱羧、酰胺化后得到化合物II，化合物II酸解即可得到化合物I。发明方法采用价廉易得的奎尼丁衍生物为催化剂，碱为添加剂，制得的γ-氨基丁酸类手性药物收率高、对映选择性高；发明方法反应条件温和、操作简单，是一条合成γ-氨基丁酸类手性药物的绿色合成工艺。
【IPC分类】C07C227-22, C07D207-267, C07C229-34, C07C229-08
【公开号】CN104557583
【申请号】CN201510053178
【发明人】鄢明, 董雪娇, 张学景
【申请人】中山大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年2月2日