芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域并且涉及用于治疗阿尔茨海默症的化合物、包含所述化合物 的组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以作为5-肌 6受体拮抗 剂的芳杂环类衍生物。
【背景技术】
[0002] 多种中枢神经系统疾病例如焦虑、抑郁等均与神经递质5-羟色胺（5-HT)或血清 素的紊乱有关。作为脑中主要的调节性神经递质，神经递质5-羟色胺（5-HT)的功能是通 过被称为5-%，5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6和5-HT7的大量受体家族介导的。基于脑 中高水平的5-HT6受体mRNA，已经提出5-HT6受体可能在中枢神经系统病症的病理学和治疗 中发挥作用。具体而言，已经确定5-HT6选择性配体对某些CNS病症有潜在治疗作用，例如 帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔 茨海默症（认知记忆增强）、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏和食欲过盛、惊恐发作、ADHD、 注意力缺陷障碍、滥用药物例如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂萆类引起的脱隐性脑 综合征、精神分裂症以及与脊柱创伤或头部损伤有关的病症如脑积水。预计所述化合物还 可用于治疗某些胃肠类疾病如功能性肠病。（参见例如Roth，B.L.等，J.Pharmacol.Exp. Ther.，268,1403-14120 页（1994)、Sibley，D.R?等，Mol,Pharmacol.，43, 320-327 (1993)、 A.J.Sleight等，Neurotransmission,11,1-5(1995)和Sleight,A.J.等，SerotoninID ResearchAlert, 1997, 2 (3)，115-8)。研究发现，已知的5-HT6选择性拮抗剂明显地提高额 叶皮质中的谷氨酸和天冬氨酸的水平，而不提高去甲肾上激素、多巴胺或5-HT6的水平。这 种在记忆和认知过程中注意到的特定神经化学物质的选择性升高强烈地表明了 5-HT6配体 在认知中的作用（Dawson，L.A. ;Nguyen，H.Q. ;Li，P.,BritishJournalofPharmacology， 2000,130 (I)，23-26)。用已知的选择性5-HT6拮抗剂对动物的记忆和学习进行的研究有 一些积极的效果（Rogers，D.C. ;Hatcher，P.D. ;Hagan，J.J. ,SocietyofNeuroscience， Abstracts，2000, 26,680)。5-HT6配体的相关潜在治疗用途是治疗儿童和成年人的注意力 缺陷症。因为5-HT6拮抗剂看起来提高了黑质纹状体多巴胺途径的活性，以及因为ADHD与 尾状核中的异常有关（Ernst，M;Zametkin，A.J. ;Matochik，J.H. ;Jons，P.A. ;Cohen，R. M.，JournalofNeuroscience，1998,18 (5) ,5901-5907)，所以，5-HT6 拮抗剂可以治疗注意 力缺陷症。还已经确定5_HT6拮抗剂是治疗肥胖症的潜在有用化合物。参见例如Bentley 等，Br.J.Pharmac. 1999,增刊 126;Bentley等，J.Psychopharmacol. 1997,增刊A64 :255 ; Wooley等，Neuropharmacology2001,41 :210-129 和W002098878。
【发明内容】
[0003] 本发明涉及新的芳杂环类衍生物和治疗阿尔茨海默症的方法。本发明化合物或包 含所述化合物的药物组合物对5_HT6受体有较好的亲和作用，特别是对阿尔茨海默症有较 好的治疗效果。
[0004] 一方面，本发明涉及一种化合物，其为式（I)所示的结构或式（I)所示结构的 立体异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
[0005]
【主权项】
1?一种化合物，其为式（I)所示的结构或式（I)所示结构的立体异构体，互变异构 体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
其中： k为0，1，2,3或4 ; m为0，1，2,3或4 ; n为0，1，2,3或4 ; Y为CH或N; 当二为单键时，X为CH或N;当二为双键时，X为C ; R1 为H，D，Q_6 烷基，C3_8 环烷基，（V6 卤代烷基，-C( = 0)R6, -C( = 0)0R6, -C( = 0)NR6R6a，R6R6aN-S( = 0) 2_，R6S( = 0) 2_，iffN-CK亚烷基，R6S( = 0) -Q-6 亚烷基，R6R6aN-C(= 0) -CV6亚烷基，C6_1(l芳基，Ci_9杂芳基，C6_1(l芳基-C^亚烷基或Ci_9杂芳基-C^亚烷基； 各R2 和R3 分别独立地为H，D，F，Cl，Br，I，CN，N02, 0H，NH2,R6aR6N-，-C( = 0)R6, -C(= 0)NR6R6a，-N(R6)C( = 0) -R6a，R6R6aN-S( = 0) 2-，R6S( = 0) 2-，R6S( = 0)2N(R6a)-，羟基取代的 (V6 烷基，iffN-CH亚烷基，R6S( =OXh亚烷基，R6R6aN-C( = 0)-(^6 亚烷基，iffN-CH 亚烷氧基，R6S( = 0)-(^_6亚烷氧基，R6R6aN-C( = 0)-(^_6亚烷氧基，C6_1Q芳基，Ci_9杂芳基， (V6烷氧基，(V6烷氨基，(V6烷基，(V6齒代烷基，(V6齒代烷氧基，c2_6烯基，c2_6炔基，c3_8环 烷基，(V6烷硫基，C6_1(l芳基-CV6烷基或Ci_9杂芳基-(^_6亚烷基，；或相邻的两个R2和与之 相连的碳原子可以形成任选取代的5-6个原子组成的碳环、杂环、芳香环或芳杂环； 各R4独立地为H，D，F，Cl，Br，I，CN，氧代（=0)，(^_6烷基，C3_8环烷基，(^_6卤代烷基， (V6烷氧基，Ch卤代烷氧基或C6_1(l芳基-(^_4亚烷基； R5 为H，D，F，Cl，Br，I，CN，OH，NH2, (^_6 烷基，(^_6 卤代烷基，C3_8 环烷基，(^_6 烷氧基，-C(= 0)R6,-C( = 0)OR6,-C( = 0)NR6R6a，C6_1Q 芳基或C6_1Q 芳基-Ch亚烷基； 各R6和R6a独立地为H，D，OH，NH2,Cu烷基，（V6卤代烷基，Cu烷氧基或C6_1Q芳基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为H，D，Ch烷基，C3_6环烷基，或C6_1(l芳 基-Ch亚烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R2和R3分别独立地为H，D，F，Cl，Br，I，0H， NH2,（V4烷基，C3_6环烷基，Ch烷氧基，C2_4烯基，C2_4炔基或C6_1(l芳基；或相邻的两个R2和 与之相连的碳原子可以形成任选取代的5-6个原子组成的芳香环或芳杂环。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R4独立地为H，D，Ch烷基，C3_6环烷基，(V4 齒代烧基或Ci_4烧氧基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R5为H，D，F，Cl，Br，I，-COOH，（V4烷基，C3_6 环烷基，c6_1(l芳基或c6_1(l芳基-CV4亚烷基。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其为式（II)所示的结构或式（II)所示结构的立 体异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
其中： k为0，1，2,3或4 ;m为0，1，2,3或4 ; n为0，1，2,3或4 ; R1 为H，D，Q_4 烷基，C3_6 环烷基，Q_4 卤代烷基，-C( = 0)R6,-C( = 0)OR6,-C( = 0)NR6R6a 或C6_1(l芳基-cv4亚烷基； 各R2和R3分别独立地为H，D，F，Cl，Br，I，CN，0H，NH2,Ci_4烷基，C3_6环烷基，Ci_4烷氧 基，C2_4烯基，C2_4炔基或C6_1(l芳基；或两个相邻的R2和与之相连的碳原子可以形成任选取 代的5-6个原子组成的芳香环或芳杂环； 各R4独立地为H，D，CN，Ch烷基，C3_6环烷基，Ch卤代烷基或Ch烷氧基； R5 为H，D，F，Cl，Br，I，Ci_4 烷基，C6_1Q 芳基或C6_1Q 芳基-CV4 亚烷基； 各R6和R6a独立地为H，D，0H，NH2,Ch烷基，（V4杂烷基或(V4卤代烷基。
7. 根据权利要求6所述的化合物，其中，R1为H，D，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基， 异丁基，叔丁基，环丙基或环丁基。
8. 根据权利要求6所述的化合物，其中，各R2和R3分别独立地为H，D，F，Cl，Br，I，CN， 0H，NH2，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异 丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，环丙基或环丁基；或相邻的两个R2和与之相连的碳 原子可以形成任选取代的苯环。
9. 根据权利要求1所述的化合物，其具有以下其中之一的结构：
或其立体异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢 产物，药学上可接受的盐或前药。
10. -种药物组合物包含权利要求1-9任意一项所述的化合物，和药学上可接受的载 体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其中更进一步地包含附加治疗剂，这些附加 治疗剂用于治疗阿茨海默症的药物，用于神经病症的药物或它们的组合。
12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是：多奈哌齐 (donepezil)，纳美芬（nalmefene)，利培酮（risperidone)，维他命E(VitaminE)， SAM-760,AVN-211，AVN-101，RP-5063,tozadenant，PRX-3140,PRX-8066,SB-742457, naluzaton，Lu_AE58054，他克林（tacrinE)，卡巴拉汀（rivastigmine),加兰他敏 (galantamine)，美金刚（memantine),米他扎平（Mirtazapine)，文拉法辛（venlafaxine)， 去郁敏（desipramine)，去甲替林（nortriptyline)，唑批坦（zolpidem)，佐匹克隆 (zopiclone),尼麦角林（nicergoline)，批拉西坦（piracetam),司来吉兰（selegiline), 己酮可可碱（pentoxifylline)或他们的组合。
13. -种使用权利要求1-9任意一项所述化合物或权利要求10-12所述的药物组合物 来制备用于治疗或预防与5-HT6有关的疾病的用途。
14. 根据权利要求13所述的用途，其中所述与5-HT6有关的疾病为CNS病症。
15. 根据权利要求14所述的用途，其中所述的CNS病症包括:ADHD，焦虑，与精神紧张 相关的疾病，精神分裂症，强迫观念与行为障碍，躁狂抑郁症，神经病症，记忆障碍，注意力 缺陷障碍，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，阿尔茨海默症和亨廷顿舞蹈病。
16. 根据权利要求13所述的用途，其中所述与5-HT6有关的疾病为胃肠道病症。
17. 根据权利要求13所述的用途，其中所述与5-HT6有关的疾病为肥胖症。
【专利摘要】本发明提供一些芳杂环类衍生物或其立体异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，用于治疗阿尔茨海默症。本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物治疗阿尔茨海默症的方法。
【IPC分类】A61P25-24, A61P25-14, A61P25-18, C07D235-22, A61K31-496, A61P25-16, A61P25-00, A61P25-28
【公开号】CN104557726
【申请号】CN201410557556
【发明人】金传飞, 钟文和, 张英俊, 张
【申请人】广东东阳光药业有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年10月20日