异烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物共晶，特别是涉及一种以异烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶 药物共晶及其制备方法，属于药物共晶技术领域。
【背景技术】
[0002] 1978年，荣获诺贝尔化学奖的法国科学家J.M.Lehn首次提出了"超分子化学"的 概念。超分子化学是研宄两个或两个以上由分子间作用力聚集在一起而形成的更为复杂、 组织有序的具有特定结构和功能的体系的科学。超分子化学以分子间非共价键的弱相互作 用结合而成的多分子体系为研宄对象，是化学学科研宄领域的一个重要扩展，使化学由专 门研宄共价键和由此形成的多原子聚集体拓展到研宄共价键与非共价弱相互作用（包括 静电作用、氢键、疏水缔合、芳环堆积作用、范德华力、短程排斥力等）共存时的复杂体系。 超分子化学研宄的核心部分是通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和自组 装，所谓分子识别就是受体对底物选择性结合并产生某种特定结构和特定功能的过程。自 组装是指构筑基元依靠分子间相互作用自发地形成有序结构，它是组装的高级层次。由于 一个超分子体系中可能同时存在多种弱相互作用力，这些不同的弱相互作用不是孤立的， 它们多呈现加和与协同性，并具有一定的方向性和选择性，其总的结合力甚至不亚于化学 键，正是这诸多的弱相互作用才构成一个有序的超分子实体。
[0003] 晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别 和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。超分子化学和超 分子自组装与晶体工程学存在着固有的联系，超分子化学的发展，也必将为晶体工程学注 入新的活力。大部分药物分子或离子都包含外部分子识别位置，同时含有能够形成氢键或 方向性的非共价键的能力。而晶体工程学提供的这种定向的设计和合成为改善药物性质提 供了契机。因此，晶体工程学在药学领域的应用成为必然。以晶体形式存在的药物活性成 份（API)，传统上一直局限于盐、多晶形和溶剂化物（包括水合物）。从知识产权和生物利 用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成成分是最重要的组成部分。英国 剑桥结构数据库（CSD)是关于分子设计和材料设计的物质结构微观信息的主要来源。药物 共晶的严格定义是API与其他生理上可接受的酸、碱、非离子化合物，通过氢键、范德华力、 31-31堆积作用、卤键等非共价键作用下结合而成的晶体，其中API与共晶形成物的纯态在 室温下均为固体。
[0004] 溶剂挥发法，溶剂热法，升华法，熔化法，泥浆法，研磨法等多种方法都适用于药物 共晶的制备。
[0005] 药物共晶的合成与制备等同于超分子的合成模式，也就是晶体调用自我现有的分 子组装，而不必打破或形成非共价键的一种新型结构。这些新颖的药物共晶可以很大的改 善药物在溶解度，分散率，稳定性和生物药效率等方面的性质。总之，药物共晶将有利于提 供范围广泛的新型固相，它们具有不同于现有基于固态形式的药物分子的性质，包括熔点， 溶解度，溶解速率，化学稳定性，热力学稳定性和生物利用率等方面的性质。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种新型结构的5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，并对 其晶体结构进行测试，对其性能进行表征。
[0007] 本发明选用5-氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用的药物前驱体为异烟酰胺。
[0008] 5-氟尿嘧啶作为本发明的药物API，化学名为5-氟-2, 4 (1H，3H)-嘧啶二酮，英文 名为5-Fluorouracil，分子式为C4H3FN2O2，其结构式如式a所示。由于5-氟尿嘧啶是第一 个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道 癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。5-氟尿嘧啶对RNA的合成 也有一定抑制作用。5-氟尿嘧啶的原料药为白色或类白色的结晶或结晶性粉末。
[0009] 异烟酰胺作为本发明的前驱体，英文名Isonicotinamide，分子式为C6H6N2O,其结 构式如式b所示。它可用作医药中间体，异烟酰胺的结构类似烟酰胺，进入细胞可起杀菌作 用。在pH较低的条件下，抗菌活性较强，异烟酰胺为二线抗结核药，与其它抗结核药无交叉 耐药性，主要用于经一线药物治疗无效的病例。单用异烟酰胺易产生耐药性，需与其它抗结 核药物联合应用。异烟酰胺为白色或类白色结晶性粉末。
【主权项】
1. 一种异烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶，以5-氟尿嘧啶为药物活性成 分，以异烟酰胺为药物前驱体，该5-氟尿嘧啶药物共晶为单斜晶系，其轴长& =3.7117~ 4.0117A，b=16.9611~17.261 lA，c= 18.7925~19.0925 A,轴角a= 89. 90 ? 90. 10°，0 = 98. 167 ?98. 267°，y= 89. 90 ?90. 10°; XRD谱特征峰值出现在 9. 25° ?9.65°，10. 61 ° ?11. 01 °，11. 14° ?11.54°，13.99° ?14. 29 °，16. 02 ° ?16. 42 °，17. 38 ° ?17. 78 °，18. 74 ° ?19. 14 °， 24. 45 ° ?24.85 °，26. 26 ° ?26.66 °，26. 93 ° ?27.33 °，28. 29 ° ?28.69 °， 30. 32° ?30.72。； 其共晶红外谱图在3373?3353cm-1处的吸收峰为N-H的振动吸收，3171?3051CHT1 附近的吸收峰为共晶的0-H产生的，说明含有水并形成了氢键；1748?1728CHT1和1690? 1670CHT1处强的吸收峰为C= 0的振动吸收峰，1428?1408cm4处为芳香骨架振动吸收峰， 1260?1240CHT1处的吸收峰为C-F的振动吸收。
2. 根据权利要求1所述的药物共晶，其特征在于：所述5-氟尿嘧啶药物共晶热重曲 线，在52°C?113°C开始失重，到113°C?305°C失重4. 5%?95%，然后在535°C?600°C 完全分解。
3. 根据权利要求1所述的药物共晶，其特征在于：以345?349nm波长的光对5-氟尿 嘧啶药物共晶化合物进行激发，在422?426nm处出现了一个荧光发射峰。
4. 权利要求1-3任一项所述的药物共晶的制备方法，其特征在于，采用溶剂室温挥发 法，包括以下步骤： (1) 将5-氟尿嘧啶原料药与异烟酰胺按摩尔比1:1分别置于透明玻璃容器中，分别加 入溶剂，在溶剂中两种物质的质量浓度为6.Og/L?6.5g/L，并分别在搅拌器上搅拌30分 钟； (2) 将上述两种溶液混合，置于搅拌器上搅拌1?2小时； (3) 将上述混合溶液过滤到带盖的透明玻璃瓶中，于室温下放置，通过溶剂慢挥发法 10?15天后生成无色棒状共晶，即得到本发明所述的5-氟尿嘧啶药物共晶。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述溶剂为水、甲醇中的一种或两种混 合。
6. 权利要求1-3任一项所述的药物共晶的制备方法，其特征在于，采用研磨法，包括以 下步骤：将摩尔比为1:1的5-氟尿嘧啶与异烟酰胺置入直径为8?15cm的玛瑙研钵内，研 磨成100?300目的粉末，然后用微量移液枪移入20?50yL去离子水至上述粉末中，其 中5-氟尿喃啶在水中的质量浓度为2. 6g/ml?6. 5g/ml;之后再迅速均勾的研磨10?20 分钟，即得本发明的对5-氟尿嘧啶药物共晶。
7. 权利要求1-3任一项所述的5-氟尿嘧啶药物共晶的应用，其特征在于：将其用于制 备治疗抗肿瘤的药物。
【专利摘要】本发明公开了一种异烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用，以5-氟尿嘧啶作为药物API，选用的药物前驱体为异烟酰胺，该5-氟尿嘧啶药物共晶为单斜晶系，其轴长轴角α＝89.90～90.10°，β＝98.167～98.267°，γ＝89.90～90.10°；两个5-氟尿嘧啶分子、两个异烟酰胺分子和一个水分子通过氢键作用共同构成5-氟尿嘧啶药物共晶的基本结构单元。可采用常温溶剂慢挥发法和研磨法两种方法制备。本发明共晶结构能够有效地修饰药物的活性成分，与异烟酰胺通过非共价键形成共晶后，不会再与水或其他外界干扰形成其他键，因而可以达到使药物更加稳定的效果。
【IPC分类】C07D213-81, A61K31-513, A61P35-00, A61K31-4409, A61P31-06, C07D239-553
【公开号】CN104557733
【申请号】CN201510003050
【发明人】张竹艳, 韩思莹, 于楠, 张良栓, 李海波, 谢良军
【申请人】哈尔滨医科大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月5日