一种新型烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂及其合成方法与应用
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新型烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂及其 合成方法与应用。
【背景技术】：
[0002] 烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt)是哺乳动物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD)合成途 径的限速酶，调控着细胞内NAD水平。NAD是生命体内很多酶的辅酶，在许多细胞生理过程 中发挥着重要作用。肿瘤细胞为了维持高增殖速率，需要更多的能量，更多的NAD依赖性的 酶。因此肿瘤细胞就需要合成和补充更多的NAD，对细胞内NAD水平的依赖比正常细胞更 强。另外研究表明Nampt还有促血管生成活性，支持着一些肿瘤细胞的生长。这些研究使 得Nampt成为近年来抗癌药研究中一个非常有吸引力的靶标，Nampt抑制剂可以被用于肿 瘤化疗。
[0003] 目前已有三个Nampt抑制剂处于临床研究阶段，分别是FK866,CHS828和GMX1777。 临床试验表明，上述三个药的不良反应比较相似，主要表现为血小板减少症和胃肠道毒性 反应。三个化合物均为纳摩尔级别的细胞毒化合物，在体外及体内实验中均有较好的抗肿 瘤活性。但是目前报道的一期临床研究结果并没有达到预期的肿瘤抑制效果，一般需要和 其他抗肿瘤药物联用，尤其是和DNA损伤药物联用可能会发挥更好的治疗效果。
【主权项】
1. 一种烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂，其特征在于，其结构式如I所示的化合物或其 药学上可接受的盐：
其中，Ri选自取代或非取代的芳香环或芳香杂环，所述取代基选自卤素，烷基，卤代烷 基或烧氧基； R2选自氢*、齒素、苯基、取代苯基、烧基、齒代烧基、烧氧基、烧氧撰基、节基、轻乙基、氣 基、硝基或氛基，所述取代基选自齒素、烧基、齒代烧基、烧氧基、氣基、硝基或氛基； 馬选自氢*、齒素、苯基、取代苯基、烧基、齒代烧基、烧氧基、氣基、硝基或氛基，所述取代 基选自齒素、烧基、齒代烧基、烧氧基、氣基、硝基或氛基； &选自氢*、齒素、苯基、取代苯基、烧基、齒代烧基、烧氧基、氣基、硝基或氛基，所述取代 基选自齒素、烧基、齒代烧基、烧氧基、氣基、硝基或氛基； R5选自_ (CH2)nl-，或脂杂链或烯键-(CHCH)n2-或杂环或芳环，所述脂杂链选自-Y(CH2)n3-或-Y-CH2-NH-CH2-CH2-，其中?为1-10的整数；n2为1-3的整数，n3为1-10的整数，Y 选自NH或0 ; n为1 -5的整数；m为0 - 6的整数。
2. 根据权利要求1所述的烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂，其特征在于，所述芳香环选 自苯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基中的任一种。
3. 根据权利要求1或2所述的烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂，其特征在于，所述R2选 自氢！、烧氧撰基、烧基、节基、轻乙基；馬选自氢*;R4选自氢* ;n为1。
4. 根据权利要求1所述的烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂，其特征在于，选自如下化合 物：
，
5. -种权利要求1所述的烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的制备方法，其特征在于，制 备反应式如下 ：
其中m、n、札-馬的含义如权利要求1所述。
6. 根据权利要求5所述的烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的制备方法，其特征在于，当n 为l，m为1，馬选自氢，R4选自氢，Ri选自取代的芳香环，制备反应式如下：
其中馬和R5的含义如权利要求1所述。
7.权利要求1所述的烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的应用，其特征在于，所述的烟酰 胺磷酸核糖转移酶抑制剂在制备预防和/或治疗与烟酰胺磷酸核糖转移酶活性失控有关 疾病的药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂，其制备方法及其应用，其结构式如I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其合成原料便宜，路线简洁，操作简单，适于工业生产，且得到的化合物具有优秀的抗肿瘤活性，有望被开发为新的抗肿瘤药物。
【IPC分类】A61P35-02, A61P35-00, C07D401-12, C07D471-04, A61K31-4406, A61K31-444, A61K31-4439, C07D213-56
【公开号】CN104557863
【申请号】CN201410804258
【发明人】蒋晟, 涂正超, 郑多, 秦东光, 白进红, 覃筱楚, 姚毅武, 刘洋汉, 邱亚涛, 陈家轩
【申请人】中国科学院广州生物医药与健康研究院, 深圳大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月18日