吡啶并嘧啶类化合物，其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种作为PI3K/mT0R抑制剂的吡啶并嘧啶类化合物，其制备方法，含 有它们作为活性成分的药物组合物，以及它们作为药物用以治疗与P13K/mT0R相关的疾 病，特别是PI3K/mT0R相关的癌症的用途。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是威胁全球人类健康和生命的疾病。现代研究表明，在肿瘤发生发展 过程中，PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase)-Akt (PKB，protein kinase B)_mT0R (mammalian target of rapamycin)信号通路控制着众多的细胞生物学过程，包括肿瘤 细胞凋亡、转录、翻译、代谢、血管新生以及细胞周期的调控。该信号通路的活化会扰乱 细胞的生长和存活，导致肿瘤细胞增殖加快、恶性转移以及产生常见的药物抗性。阻断 PI3K-Akt-mT0R信号通路能抑制肿瘤细胞生长甚至促进肿瘤细胞凋亡，因此这条通路是新 型抗肿瘤药物研发的重要祀点（Nature Reviews Drug Discovery2009,8,627-644.)。
[0003] 在PI3K-Akt-mT0R信号通路中，PI3K、Akt、mTOR均被研究证实可以作为抗肿瘤的 革巴点（ExpertOpin.Ther.Targets2012, 16 (1)，121-130. )。PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇 激酶，可催化磷脂酰肌醇的3-羟基磷酸化而介导下游信号通路的活化。PI3K可分为I型、 II型和III型，而研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的I型PI3K。I型PI3K主要 包括PI3Ka、PI3KP、PI3KS和PI3KY四种亚型，其中PI3Ka、PI3KP、PI3KS属于IA型 激酶，从受体型酪氨酸激酶（RTK)、G-蛋白偶联受体（GPCR)等传递信号；PI3KY为IB型激 酶，仅从GPCR传递信号。研究表明，I型PI3K在多种人类肿瘤中过表达、活化或突变，与癌 症的发生、发展密切相关（Science2004,304,554.)。
[0004] 在PI3K-Akt-mT0R信号通路中，mTOR作为PI3K的下游信号分子，是Akt的重要底 物之一。mTOR是丝/苏氨酸激酶，抑制该信号分子已被证实可产生抑制肿瘤细胞增殖的作 用。作用于mTOR的一些雷帕霉素（Rapamycin)类似物已经作为药物上市，因此mTOR也被 确认是治疗肿瘤的革巴点（CancerLetters2012,319,1-7)。
[0005] 目前，PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K/mT0R双重抑制剂均已被证实可以抑制肿 瘤生长，几十个化合物已经进入临床研究。本发明将提供具有新的结构类型的PI3K和/或 mTOR抑制剂类化合物，这些化合物具有治疗PI3K/mT0R相关疾病的潜力。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题之一是提供一种作为PI3K/mT0R抑制剂的吡啶并嘧 啶类化合物。
[0007] 本发明所要解决的技术问题之二是提供作为PI3K/mT0R抑制剂的吡啶并嘧啶类 化合物的制备方法。
[0008] 本发明所要解决的技术问题之三是提供含有作为PI3K/mT0R抑制剂的吡啶并嘧 啶类化合物的药物组合物。
[0009] 本发明所要解决的技术问题之四是提供含有作为PI3K/mT0R抑制剂的吡啶并嘧 啶类化合物的药物组合物的应用。
[0010] 作为本发明第一方面的吡啶并嘧啶类化合物，为具有以下通式（I)的化合物：
[0011]
【主权项】
1. 一种作为PI3K/mT0R抑制剂的吡啶并嘧啶类化合物，为具有以下通式（I)的化合 物：
其中， Ar选自芳基或杂芳基，且可被1至4个任选自氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、烷基脲基、 芳基脈基、杂芳基脈基、齒素、烧基、齒代烧基、轻基、烧氧基、氛基、竣基、醋基、胺甲醜基、硝 基或杂环基的取代基所取代； R1选自氢*、齒素、胺基、杂环基、烧基、胺基烧基、杂环基烧基、芳基、杂芳基、氛基、稀基 或块基； R2为Q至C6烷基；n选自0-4的整数；当n彡2时，可由两个R1与吗啉环组合为并环、 桥环或螺环。
2. 如权利要求1所述的作为PI3K/mTOR抑制剂的吡啶并嘧啶类化合物，其特征在于，通 式（I)中Ar为下面结构（a)、（b)中的任意一种：
其中，X为N或CH;R3为氢、卤素、烷基或卤代烷基；R4为氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳 基。
3. 如权利要求1所述的作为PI3K/mTOR抑制剂的吡啶并嘧啶类化合物，其特征在于，通 式（I)中
为下面结构式（c)至（j)的任意一种：
4. 如权利要求3所述的作为PI3K/mTOR抑制剂的吡啶并嘧啶类化合物，其特征在于，当 所述结构式（c)?（j)化合物单体中含手性碳原子时，为任意构型的光学纯的化合物单体、 对映异构体或非对映异构体的混合物。
5. 如权利要求1所述的作为PI3K/mTOR抑制剂的吡啶并嘧啶类化合物，其特征在于，所 述通式（I)的化合物可以是以下化合物（1-1)至（1-33)中的任意一种：
6.如权利要求1所述的作为PI3K/mT0R抑制剂的吡啶并嘧啶类化合物，其特征在于，所 述通式（I)的化合物为对映异构体、非对映异构体、构象异构体中的任意一种或任意两者或 三者的混合物。
7. 如权利要求1所述的作为PI3K/mT0R抑制剂的吡啶并嘧啶类化合物，其特征在于，所 述通式（I)化合物为药学可接受的衍生物。
8. 如权利要求1所述的作为PI3K/mT0R抑制剂的吡啶并嘧啶类化合物，其特征在于，所 述通式（I)化合物以药学上可接受的盐的形式存在。
9. 如权利要求8所述的作为PI3K/mT0R抑制剂的吡啶并嘧啶类化合物，其特征在于，所 述以药学上可接受的盐的形式存在包括与酸所成的盐或酸性质子被金属离子所取代的钠 盐、钾盐、镁盐、钙盐。
10. 如权利要求9所述的作为PI3K/mT0R抑制剂的吡啶并嘧啶类化合物，其特征在于， 所述与酸所成的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三 氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或苹果酸盐。
11. 一种制备权利要求1所述的通式（I)所示的化合物的方法，其特征在于，具有以下 制备步骤：4_氨基吡啶-3-羧酸（A)经溴代反应转换为中间体B，然后在硫氰酸盐作用下进 行环化，制备中间体C;中间体C以甲基化试剂进行甲基化，得到中间体D;以(取代)吗啉进 行取代，制备中间体E;利用中间体E吡啶环上的溴原子进行偶联反应引入R1取代基，得到 中间体F;中间体F在三氯氧磷等试剂作用下转化为氯代物G，将氯代物G与芳基或杂芳基 硼酸酯进行偶联反应，即可制备通式（I)化合物；或者将中间体E先转化为氯代物中间体H， 然后通过偶联反应引入Ar取代，再进行吡啶环上溴原子的偶联反应引入R1而制备得到通 式（I)化合物；具体反应路线如下：
12. 如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述硫氰酸盐为硫氰酸钾、硫氰酸钠或硫 氰酸铵。
13. 如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、 三氟甲烷磺酸甲酯或对甲苯磺酸甲酯。
14. 如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述偶联反应为Suzuki偶联或Buchwald 偶联。
15. 药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1至6任一项权利要 求所述的通式（I)化合物和药学可接受的赋形剂。
16. 如权利要求15所述的药物组合物，其中所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性 混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注 射剂。
17. 药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求7所述的通式（I)化 合物的药学可接受的衍生物和药学可接受的赋形剂。
18. 如权利要求17所述的药物组合物，其中所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性 混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注 射剂。
19. 药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求8至10任一项权利 要求所述的通式（I)化合物的药学上可接受的盐和药学可接受的赋形剂。
20. 如权利要求19所述的药物组合物，其中所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性 混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注 射剂。
21. 权利要求1至6任一项权利要求所述的通式（I)化合物在制备调节PI3K/mTOR信 号通路催化活性制品中的应用。
22. 权利要求7所述的通式（I)化合物的药学可接受的衍生物在制备调节PI3K/mTOR 信号通路催化活性制品中的应用。
23. 权利要求8至10任一项权利要求所述的通式（I)化合物的可药用的盐在制备调节 PI3K/mTOR信号通路催化活性制品中的应用。
24. 权利要求15至20任一项权利要求所述药物组合物在制备治疗与PI3K/mTOR信号 通路有关的疾病的药物中的应用。
25. 权利要求24所述的应用，其中所述与PI3K/mTOR信号通路有关的疾病为癌症。
26. 权利要求25所述的应用，其中所述癌症为头颈部癌症、呼吸系统癌症、消化系统癌 症、泌尿系统癌症、骨骼系统癌症、妇科癌症、血液系统癌症或其他类型癌症。
27. 权利要求26所述的应用，其中所述头颈部癌症为甲状腺癌、鼻咽癌、脑膜癌、听神 经瘤、垂体瘤、口腔癌、颅咽管瘤、丘脑和脑干肿瘤、血管源性肿瘤或颅内转移瘤。
28. 权利要求26所述的应用，其中所述呼吸系统癌症为肺癌。
29. 权利要求26所述的应用，其中所述消化系统癌症为肝癌、胃癌、食管癌、大肠癌、直 肠癌、结肠癌或胰腺癌。
30. 权利要求26所述的应用，其中所述泌尿系统癌症为肾癌、膀胱癌、前列腺癌或睾丸 癌。
31. 权利要求26所述的应用，其中所述骨豁系统癌症为骨癌。
32. 权利要求26所述的应用，其中所述妇科癌症为乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌；
33. 权利要求26所述的应用，其中所述血液系统癌症为白血病、恶性淋巴瘤或多发性 骨髓瘤。
34.权利要求26所述的应用，其中所述其他类型癌症为恶性黑色素瘤、神经胶质瘤或 皮肤癌。
【专利摘要】本发明公开的吡啶并嘧啶类化合物，为具有以下通式（I）的化合物。其中，Ar选自芳基或杂芳基；R1选自氢、卤素、胺基、杂环基、烷基、胺基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氰基、烯基或炔基；R2为C1至C6烷基；n选自0-4的整数；当n≥2时，可由两个R1与吗啉环组合为并环、桥环或螺环。本发明还公开了通式（I）化合物的制备方法，其药物组合物和其作为PI3K/mTOR抑制剂的用途。
【IPC分类】A61P13-12, A61P35-00, A61P35-02, A61P13-08, A61K31-5377, A61P35-04, A61P31-10, A61P19-02, A61P31-14, A61P7-08, A61P31-22, A61P9-10, A61P11-00, A61P31-18, A61P31-20, A61P17-06, A61P29-00, A61P1-00, C07D471-04
【公开号】CN104557913
【申请号】CN201310517968
【发明人】程建军, 秦继红
【申请人】上海汇伦生命科技有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月28日