制备(r)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法
【技术领域】
[0001]本发明具体涉及一种制备(R)-S-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法。
【背景技术】
[0002]专利WO 04/018468公开了一种8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤利用叔丁氧羰基保护的衍生物去保护来制备，而专利CN101048409A将叔丁氧羰基保护基改成用邻苯二甲酸酐基。
[0003]但是该专利只是注重了路线上的改进，而没有专注提纯方法的改进，其提纯方法必须经过两次重结晶且操作复杂，纯化时间长，不适合工业化大生产设备的操作。而且得到的(R) -8- (3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤虽然符合当时的药品注册要求，但随着人们对药品安全性要求的越来越高，药品注册质量要求的越来越严格的时代背景下，采用该提纯方法得到的(R) -8- (3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤已不能满足要求，故我们对其提纯方法进行了改进。
【发明内容】
[0004]发明目的:本发明提供一种制备(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)_黄嘌呤的提纯方法。
[0005]技术方案:一种制备(R)_8-(3-氨基哌啶-1-基)_黄嘌呤的提纯方法，包括如下步骤:将得到的8- (3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤粗品与合适的酸反应进行成盐提纯，打浆，再与合适的碱中和得到高纯度的(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤。
[0006]作为优化:所述酸为:盐酸、氢溴酸、苯磺酸、苯甲酸、乙醇酸、丙二酸、焦谷氨酸，水杨酸、马来酸、草酸、安息香酸、柠檬酸、L-酒石酸与D-酒石酸。
[0007]作为优选，所述酸为盐酸、马来酸、D-酒石酸。
[0008]作为优化:所述成盐过程中有机溶剂主要选择甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一种或几种；反应温度选择20-80°C。
[0009]作为优化:所述有机溶剂优选乙醇；反应温度优选为70-80°C。
[0010]作为优化:所述打浆过程中有机溶剂为:甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一种或几种；打浆温度为20-80°C。
[0011]作为优化:所述打浆过程中有机溶剂优选乙醇，或者，乙醇:乙酸乙酯=1:1 ;打浆温度优选为70-80 °C。
[0012]作为优化:所述中和过程中溶剂有:水、甲醇、乙醇和丙酮等中的一种或几种；反应温度-10-50°C ;碱为:碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或几种。
[0013]作为优选，所述中和过程中溶剂为水；反应温度5_10°C;碱为:三乙胺和N, N- 二异丙基乙胺。
[0014]作为优化:制备(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)_黄嘌呤的提纯方法:
[0015]A.成盐反应并打浆:
[0016]将合成得到(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤lkg，乙醇18kg加入50L反应釜中，回流至溶清，将D-(-)_酒石酸0.32kg溶于2.5kg乙醇中搅拌溶清后，滴加入上述反应液中，一个小时滴完，回流反应I小时，关闭加热自然冷却至室温，过滤，500ml乙醇淋洗；将滤饼转移至50L反应釜中，加入甲醇8kg，乙酸乙酯8kg，回流打浆I小时，冷却至30°C，过滤，滤饼在60°C减压干燥12小时，得白色至淡黄色固体；
[0017]B.中和反应:
[0018]将上步所得(R)-S-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤酒石酸盐1.12kg加入50L反应釜中，加水30L，搅拌溶解后降温至5-10°C，滴加三乙胺0.65kg 一小时滴完，测pH = 10左右，加二氯甲烷10L，萃取，水相再用二氯甲烷5L萃取，合并有机相，减压浓缩至2L，加甲基叔丁基醚3L，浓缩至2L，加甲基叔丁基醚5L，回流I小时，自然冷却至室温，过滤，滤饼在60°C减压干燥12小时，得白色至淡黄色固体。
[0019]有益效果:本发明提供的提纯方法所得到的产品不仅产率更高且操作更简单，时间更短有利于商业化生产，最主要的是产品纯度更高，所得产品能保证API中所有单杂都保持在0.1 %以下的水平。
【具体实施方式】
[0020]下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
[0021]综述:
[0022]一种制备(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)_黄嘌呤的提纯方法，包括如下步骤:将得到的8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤粗品与合适的酸反应进行成盐提纯，打浆，再与合适的碱中和得到高纯度的(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)_黄嘌呤。
[0023]所述酸为:盐酸、氢溴酸、苯磺酸、苯甲酸、乙醇酸、丙二酸、焦谷氨酸，水杨酸、马来酸、草酸、安息香酸、柠檬酸、L-酒石酸与D-酒石酸。作为优选，所述酸为盐酸、马来酸、D-酒石酸。
[0024]所述成盐过程中有机溶剂主要选择甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一种或几种；反应温度选择20-80°C。作为优化:所述有机溶剂优选乙醇；反应温度优选为70-80 °C。
[0025]所述打浆过程中有机溶剂为:甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一种或几种；打浆温度为20_80°C。作为优化:所述打浆过程中有机溶剂优选乙醇，或者，乙醇:乙酸乙酯=1:1 ;打浆温度优选为70-80°C。
[0026]所述中和过程中溶剂有:水、甲醇、乙醇和丙酮等中的一种或几种；反应温度-10-50°C ;碱为:碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或几种。
[0027]作为优选，所述中和过程中溶剂为水；反应温度5_10°C;碱为:三乙胺和N, N- 二异丙基乙胺。
[0028]具体实施例:
[0029]制备(R) -8- (3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法:
[0030]A.成盐反应并打浆:
[0031]将合成得到(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤lkg，乙醇18kg加入50L反应釜中，回流至溶清，将D-(-)_酒石酸0.32kg溶于2.5kg乙醇中搅拌溶清后，滴加入上述反应液中，一个小时滴完，回流反应I小时，关闭加热自然冷却至室温，过滤，500ml乙醇淋洗；将滤饼转移至50L反应釜中，加入甲醇8kg，乙酸乙酯8kg，回流打浆I小时，冷却至30°C，过滤，滤饼在60°C减压干燥12小时，得白色至淡黄色固体；
[0032]B.中和反应:
[0033]将上步所得(R)-S-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤酒石酸盐1.12kg加入50L反应釜中，加水30L，搅拌溶解后降温至5-10°C，滴加三乙胺0.65kg 一小时滴完，测pH = 10左右，加二氯甲烷10L，萃取，水相再用二氯甲烷5L萃取，合并有机相，减压浓缩至2L，加甲基叔丁基醚3L，浓缩至2L，加甲基叔丁基醚5L，回流I小时，自然冷却至室温，过滤，滤饼在60°C减压干燥12小时，得白色至淡黄色固体。
[0034]本发明提供的提纯方法所得到的产品不仅产率更高且操作更简单，时间更短有利于商业化生产，最主要的是产品纯度更高，所得产品能保证API中所有单杂都保持在0.1%以下的水平。
【主权项】
1.一种制备(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法，其特征在于:包括如下步骤:将得到的8- (3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤粗品与合适的酸反应进行成盐提纯，打浆，再与合适的碱中和得到高纯度的(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤。
2.根据权利要求1所述的制备(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法，其特征在于:所述酸为:盐酸、氢溴酸、苯磺酸、苯甲酸、乙醇酸、丙二酸、焦谷氨酸，水杨酸、马来酸、草酸、安息香酸、柠檬酸、L-酒石酸与D-酒石酸。
3.根据权利要求2所述的制备(R)-8- (3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法，其特征在于:作为优选，所述酸为盐酸、马来酸、D-酒石酸。
4.根据权利要求1所述的制备(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法，其特征在于:所述成盐过程中有机溶剂主要选择甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一种或几种；反应温度选择20-80°C。
5.根据权利要求4所述的制备(R)-8- (3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法，其特征在于:所述有机溶剂优选乙醇；反应温度优选为70-80°C。
6.根据权利要求1所述的制备(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法，其特征在于:所述打浆过程中有机溶剂为:甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一种或几种；打浆温度为20-80 °C。
7.根据权利要求6所述的制备(R)-8- (3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法，其特征在于:所述打浆过程中有机溶剂优选乙醇，或者，乙醇:乙酸乙酯=1:1 ;打浆温度优选为70-80。。。
8.根据权利要求1所述的制备(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法，其特征在于:所述中和过程中溶剂有:水、甲醇、乙醇和丙酮等中的一种或几种；反应温度-10-50°C ;碱为:碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的制备(R)-8- (3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法，其特征在于:作为优选，所述中和过程中溶剂为水；反应温度5-10°C ;碱为:三乙胺和N，N- 二异丙基乙胺。
10.根据权利要求1-10所述的任一项的制备(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)_黄嘌呤的提纯方法，其特征在于: A.成盐反应并打浆: 将合成得到(R)-8_(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤1kg，乙醇18kg加入50L反应釜中，回流至溶清，将D-(-)_酒石酸0.32kg溶于2.5kg乙醇中搅拌溶清后，滴加入上述反应液中，一个小时滴完，回流反应I小时，关闭加热自然冷却至室温，过滤，500ml乙醇淋洗；将滤饼转移至50L反应釜中，加入甲醇8kg，乙酸乙酯8kg，回流打浆I小时，冷却至30°C，过滤，滤饼在60°C减压干燥12小时，得白色至淡黄色固体； B.中和反应: 将上步所得(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤酒石酸盐1.12kg加入50L反应釜中，加水30L，搅拌溶解后降温至5-10°C，滴加三乙胺0.65kg 一小时滴完，测pH = 10左右，加二氯甲烷10L，萃取，水相再用二氯甲烷5L萃取，合并有机相，减压浓缩至2L，加甲基叔丁基醚3L，浓缩至2L，加甲基叔丁基醚5L，回流I小时，自然冷却至室温，过滤，滤饼在60°C减压干燥12小时，得白色至淡黄色固体。
【专利摘要】本发明公开了一种制备(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法，包括如下步骤：将得到的8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤粗品与合适的酸反应进行成盐提纯，打浆，再与合适的碱中和得到高纯度的(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤。发明提供的提纯方法所得到的产品不仅产率更高且操作更简单，时间更短有利于商业化生产，最主要的是产品纯度更高，所得产品能保证API中所有单杂都保持在0.1％以下的水平。
【IPC分类】C07D473-04
【公开号】CN104557935
【申请号】CN201510041466
【发明人】黄乐群, 王磊, 郭露粉
【申请人】江苏嘉逸医药有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月27日