一种泰地罗新的制备方法及其中间体化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种泰地罗新的制备方法及其中间体化合物，属于有机合成领域。【背景技术】：
[0002] 泰地罗新是广谱抗菌药，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有抗菌活性， 对引起猪、牛呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感，如胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支 气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌以及溶血性曼海姆菌、睡眠嗜组织菌等。泰地罗新的体外 抗菌活性受pH值影响较大，碱性条件下具有较高的抗菌活性，酸性条件下抗菌活性大大降 低。这是由于其具有三个碱性氨基基团，所以在不同的PH值条件下可形成不同带电形式 (0，1，2,3)，电荷量对于细菌脂质的溶解度破坏和穿过革兰氏阴性菌复杂的外膜很关键，酸 性条件下氨基质子化致使抗菌活性降低，所以把培养基的PH控制在7. 2?7. 4是获得稳定 的最小抑菌浓度的关键因素。泰地罗新与其他大环内酯类药物的作用机理相同，能与敏感 菌的核蛋白体50s亚基结合，使肽链的合成和延长受阻，影响细菌蛋白质的合成。在我国， 目前大环内酯类药物使用较为广泛的是泰乐菌素和替米考星，这两种药物的使用虽然都取 得了良好的效果，但随着使用时间的延长，很多地区出现了不同程度的耐药性，而且这两种 药物通常采用拌料或饮水给药方式，一般需要多次重复给药才能发挥药效。泰地罗新对牛、 猪的呼吸道疾病具有十分明显的治疗效果，药效强于泰乐菌素、替米考星，而且具备动物专 用、用量少、一次给药全程治疗、超长的消除半衰期、生物利用度高、低残留等众多优点，它 的应用必将得到进一步扩展，因此，拥有良好的开发应用价值。下面是泰地罗新的分子结构
[0003]
【主权项】
1. 一种泰地罗新的制备方法，其特征在于包含下列步骤： 步骤1.泰乐菌素在还原试剂的作用下，制得雷诺菌素化合物2 ;
步骤2.雷诺菌素化合物2在酸性条件下水解，制得化合物3 ;
步骤3.化合物3在有机溶剂中，碱的条件下，三苯基膦的存在下通过取代反应制得化 合物4 ;
其中&及1?2选自碘，氯，溴，甲磺酸酯基，对甲苯磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基；1^及1? 2可 相同或不同； 步骤4.化合物4在碱存在的条件下，进行氨化反应制备得泰地罗新化合物5 ;所述的 氨化反应方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件；
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中所述的还原试剂可以是硼氢 化钠，硼氢化锌，硼氢化钾，硼氢化铝，氨硼烷，醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠，二异丁基氢化 铝，氢化铝锂，硼烷，所述还原试剂和泰乐菌素的摩尔投料比为0.1?1:1，所述反应的溶 剂为乙腈，二氯甲烧，乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙醋，甲苯，水或上 述溶剂的任意组合，反应温度为室温至溶剂回流温度。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1中所述的还原试剂是硼氢化钠， 所述还原试剂和泰乐菌素的摩尔投料比为0. 24?0. 5 :1，所述溶剂为异丙醇和水，异丙醇 和水的体积比为10?1:1。
4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述的酸为硫酸、盐酸、磷 酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种或多种的混合，雷诺菌素化合物2与酸的摩尔 投料比为1?20:1，所述反应的溶剂选自乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃， DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，水或上述溶剂的任意组合。
5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的酸为硫酸，雷诺菌素化合物2与 酸的摩尔投料比为1?4 :1。
6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述碱选自无机碱碳酸钠， 碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡，或有机碱 吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺，所述碱和化合物3的摩尔投料比20?1 :1，所述的取代试 剂选自碘，四氯化碳，四溴化碳，取代试剂和化合物3的摩尔物料比为20?1 :1，所述溶剂 为乙腈，二氯甲烧，乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙醋，甲苯，水或上述 溶剂的任意组合，反应温度为室温至溶剂回流温度。
7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述碱为吡啶，其和化合物3的投料比 为6?4:1，所述碘化反应活化剂是三苯基膦，其和化合物3的摩尔投料比为6?4 :1，所述 取代试剂和化合物3的摩尔投料比为6?4 :1，所述溶剂是二氯甲烷。
8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4中，所述碱选自无机碱碳酸钠， 碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡，或有机碱 吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺；所述碱与化合物4的摩尔投料比为10?6 :1，所述溶剂为 乙腈，二氯甲烧，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙醋，甲苯或上述溶剂的任意组 合，反应温度为室温至溶剂回流温度。
9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述碱是碳酸钾，其与化合物4的摩尔 投料比为10?6:1，所述的化合物4与哌啶的摩尔投料比为8?10:1，所述溶剂是四氢呋 喃。
10. -种用于制备泰地罗新的中间体化合物，其结构式如下：
其中&及1?2为相同或不同的羟基、碘，氯，溴，甲磺酸酯基，对甲苯磺酸酯基，三氟甲磺 酸酯基。
【专利摘要】本发明公开了一种泰地罗新的 制备方法及其中间体化合物，其特征在于包含下列步骤：以泰乐菌素原料，在还原试剂的条件下还原得到的雷诺菌素，雷诺菌素经过水解，取代反应，最后经过氨化 反应，制备得到泰地罗新。本发明还公开了泰地罗新的中间体化合物3、化合物4。本发明的制备方法简便、高效，原料利用率高，成本低，利于工业化生产。
【IPC分类】C07H1-00, C07H17-08
【公开号】CN104558076
【申请号】CN201510069612
【发明人】何林华, 向毅, 陈小林, 曹建东, 李黄明, 杨成武, 李硕梁, 郑保富, 高强
【申请人】上海皓元化学科技有限公司, 上海同仁药业有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年2月10日