提高苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度的精制方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种提高苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度的精制方法。
【背景技术】
[0002]氛氣地平，化学名为:3 —乙基一 5 —甲基一 2 — (2 一氛基乙氧甲基)一 4 一 (2 一氯苯基)一 1，4 一二氢一 6 —甲基一 3，5 — P比啶二羧酸醋，是1，4- 二氢P比啶类妈呙子措抗剂或满通道阻滞剂，属于第三代钙拮抗剂。本品具备最佳抗高血压药物应有的起效缓慢且作用时间长、谷峰比值高的特点，临床已广泛用于治疗高血压及心绞痛。
[0003]苯磺酸盐制剂苯磺酸氨氯地平片(商品名络活喜)由美国辉瑞公司于1999年最先在美国生产上市，2010年进入我国销售市场，近年来一直为世界医药市场上销售额最大的抗高血压药。
[0004]氨氯地平有左旋和右旋两种同型异构体，左旋氨氯地平是在氨氯地平基础上拆分出的氨氯地平的左旋体，其药效是氨氯地平的2倍，是右旋体的近1000倍。1993年美国Sepracor公司发表的专利文献证明:左旋氨氯地平可以避免氨氯地平引起的头痛、头晕、肢端水肿、面部潮红等副作用(Young, J.，W.，Methods and Composit1ns for TreatingHypertens1n, angina and Other Disorders Using Optically Pure(-)Amlodipine.W093/10779)，从而证明了氨氯地平的副作用来自右旋体。左旋氨氯地平与氨氯地平相比，去掉了基本无生物活性的右旋氨氯地平，减轻了肢端水肿、头痛、头晕、面部潮红等副作用。苯磺酸左旋氨氯地平片(商品名:施慧达)是我国首例实现手性拆分的光学纯药物，也是世界首例手性拆分的抗高血压药物。苯磺酸左旋氨氯地平片是中国科学院“九五”重大科研项目，由中国科学院应用化学研宄所研制开发，成为具有自主知识产权的民族降压药。1999年在中国首先上市。2014年据南方医药经济研宄所统计，“施慧达”降压药连续3年零售市场全国排名第一。
[0005]专利(申请号CN200910114807)苯磺酸左旋氨氯地平生产方法公开了以DMF为手性助剂用L-(+)酒石酸拆分消旋的氨氯地平制备左旋氨氯地平，用苯磺酸和左旋氨氯地平直接成盐，制得苯磺酸左旋氨氯地平。
[0006]专利(申请号W0200504957)公开了采用L(+)或D(-)酒石酸将消旋的氨氯地平拆分，与可接受的有机酸成盐，包括苯磺酸，得到产品的光学纯度范围是96-99%。
[0007]专利(申请号EP1407773)公开了将左旋氨氯地平溶于乙醇或异丙醇中，加苯磺酸水溶液成盐，得到产品的光学纯度为98.3%。该方法制得的产品包括4-1.7%的右旋体，容易造成服药患者的不良反应。
[0008]专利(申请号CN102659672)公开了一种高纯度左旋氨氯地平的制备工艺，左旋氨氯地平溶于热水中，加苯磺酸成盐，降温析晶，得粗品，再加入乙醇溶解，加水析出固体，该工艺的缺点是成盐过程中需要40-70的高温，在强酸性及高温的条件下，易造成氨氯地平的降解，精制过程中加水后迅速析晶，晶型不易控制，并且经过实施验证该方法只能提高产品纯度而不能提高光学纯度。
【发明内容】
[0009]本发明的目的是提供一种工艺简单、反应条件温和、易于工业化生产的提高苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度的精制方法，该方法所得产品仅含微量或不含苯磺酸右旋氨氯地平，降低临床病人的不良反应发生率，提高病人的依从性，有利于疾病的治疗。
[0010]本发明提高苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度的精制方法，将酮类溶剂升温到25-40°C，搅拌下加入苯磺酸左旋氨氯地平，搅拌5-20min后，溶解成溶液，继续搅拌30-120min，逐渐析出结晶，保温25_50°C，搅拌2_20小时养晶，降温至0_25°C，过滤，冷酮洗涤，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平。
[0011]所述酮类溶剂与苯磺酸左旋氨氯地平的用量比为(5-20):1 (ml:g)。
[0012]所述酮类溶剂为C3-C10的烷基酮。
[0013]所述降温时间为l_2h。
[0014]所述冷酮温度为10_15°C。
[0015]本发明过滤后的酮类母液，可以通过减压蒸馏回收酮类溶剂进行套用，残渣物为消旋的苯磺酸氨氯地平，可以用氢氧化钠游离成氨氯地平碱后再次按常规方法进行拆分。
[0016]本发明的有益效果为:本发明提高苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度的精制方法，工艺简单、反应条件温和、易于工业化生产，该方法所得产品外观好，溶解度高，产品中含微量或不含苯磺酸右旋氨氯地平，光学纯度99.9-100%，产品纯度99.8-100%，极大地降低临床病人不良反，提高病人的依从性，有利于疾病的治疗。
【具体实施方式】
[0017]实施例1
[0018]100ml四口瓶中，加丁酮500ml，搅拌，加热至25°C，逐渐加入光学纯度95%的苯磺酸左旋氨氯地平50g，搅拌5min，溶液呈澄清溶液，继续搅拌30min，逐渐析出结晶，保温25°C，搅拌2h，降温至5°C，过滤，温度为10°C丁酮洗涤，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平类白色结晶，产品光学纯度100.0 %，产品纯度99.8 %。
[0019]实施例2
[0020]100ml四口瓶中，加甲基异丁基酮500ml，搅拌，加热至40°C，逐渐加入光学纯度94%的苯磺酸左旋氨氯地平50g，搅拌lOmin，溶液呈澄清溶液，继续搅拌60min，逐渐析出结晶，保温40°C，搅拌10h，降温至15°C，过滤，温度为15°C甲基异丁基酮酮洗涤，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平类白色结晶，产品光学纯度99.9%，产品纯度99.9%。
[0021]实施例3
[0022]100ml四口瓶中，加丙酮400ml，搅拌，加热至30°C，逐渐加入光学纯度90%的苯磺酸左旋氨氯地平50g，搅拌20min，溶液呈澄清溶液，继续搅拌90min，逐渐析出结晶，保温30°C，搅拌15h，降温至12°C，过滤，温度为12°C丙酮洗涤，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平类白色结晶，产品光学纯度99.9%，产品纯度99.9%。
[0023]实施例4
[0024]100ml四口瓶中，加苯乙酮500ml，搅拌，加热至35°C，逐渐加入光学纯度92 %的苯磺酸左旋氨氯地平100g，搅拌15min，溶液呈澄清溶液，继续搅拌120min，逐渐析出结晶，保温35°C，搅拌15h，降温至12°C，过滤，温度为12°C苯乙酮洗涤，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平类白色结晶，产品光学纯度100.0%，产品纯度99.9%。
[0025]实施例5
[0026]100ml四口瓶中，加丙酮1000ml，搅拌，加热至40°C，逐渐加入光学纯度90%的苯磺酸左旋氨氯地平50g，搅拌lOmin，溶液呈澄清溶液，继续搅拌30min，逐渐析出结晶，保温50°C，搅拌20h，降温至15°C，过滤，温度为15°C丙酮洗涤，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平类白色结晶，产品光学纯度99.9%，产品纯度99.9%。
【主权项】
1.一种提高苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度的精制方法，其特征在于，将酮类溶剂升温到25-40°C，搅拌下加入苯磺酸左旋氨氯地平，搅拌5-20min后，溶解成溶液，继续搅拌30-120min，逐渐析出结晶，保温25_50°C，搅拌2_20小时养晶，降温至0_25°C，过滤，冷酮洗涤，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平。
2.根据权利要求书I所述的提高苯磺酸左旋氨氯地平的光学纯度的精制方法，其特征在于，酮类溶剂与苯磺酸左旋氨氯地平的用量比为(5-20):1 (ml:g)o
3.根据权利要求书I或2所述的提高苯磺酸左旋氨氯地平的光学纯度的精制方法，其特征在于:所述酮类溶剂为C3-C10的烷基酮。
4.根据权利要求书I所述的提高苯磺酸左旋氨氯地平的光学纯度的精制方法，其特征在于，所述降温时间为l_2h。
5.根据权利要求书I所述的提高苯磺酸左旋氨氯地平的光学纯度的精制方法，其特征在于，所述冷酮温度为10_15°C。
【专利摘要】本发明公开了一种提高苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度的精制方法，属于药物合成技术领域，将酮类溶剂升温到25-40℃，搅拌下加入苯磺酸左旋氨氯地平，搅拌5-20分钟后，溶解成溶液，继续搅拌30-120分钟，逐渐析出结晶，保温25-50℃，搅拌2-20小时养晶，降温至0-25℃，过滤，冷酮洗涤，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平。本发明提供的提高苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度的精制方法，工艺简单、反应条件温和、易于工业化生产，该方法所得产品外观好，溶解度高，产品中含微量或不含苯磺酸右旋氨氯地平，光学纯度99.9-100％，产品纯度99.8-100％，极大地降低临床病人不良反，提高病人的依从性，有利于疾病的治疗。
【IPC分类】C07D211-90
【公开号】CN104592099
【申请号】CN201410842084
【发明人】张冬梅, 王文笙, 张淑婷, 胡明珠, 高占文, 王小丹, 唐磊
【申请人】山东鲁抗医药股份有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2014年12月30日