3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种3-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 尼洛替尼是一种强效精准的第二代酪氨酸激酶抑制剂。适应症为对既往治疗（包 括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML)慢性期或加速 期成人患者。
【主权项】
1. 一种3-(4-甲基-IH-咪挫-1-基）-5-( S氣甲基）苯胺的制备方法，其特征在于， 包括W下步骤： S1，将化合物A与4-甲基-1H-咪挫进行偶联反应，生成偶联产物； 52, 将所述偶联产物进行阱解反应，生成阱解产物；W及 53, 将所述阱解产物依次进行重氮化反应、化dius重排反应，生成所述3-(4-甲 基-1H-咪挫-1-基）-5-(二氣甲基）苯胺； 其中，所述化合物A选自3-面-5-=氣甲基苯甲酸、3-面-5-=氣甲基苯甲酸的盐类 衍生物或3-面-5-=氣甲基苯甲酸的醋类衍生物。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括W下步骤： S1，将具有化学式2所示结构的所述化合物A与4-甲基-1H-咪挫进行所述偶联反应， 生成具有化学式3所示结构的所述偶联产物：
52, 将所述偶联产物进行所述阱解反应，生成具有化学式4所示结构的所述阱解产物：
53, 将所述阱解产物依次进行所述重氮化反应、所述^Kius重排反应，生成所述 3-(4-甲基-1H-咪挫-1-基）-5-(S氣甲基）苯胺；
其中，R选自H、Li、^、K、甲基、己基、Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、环己基、甲氧基己基、 烧氧基己基、芳基烧基或C1?CIO的直链或支链烧基。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述偶联反应在 二胺配体、碱及催化剂的存在下进行。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1包括： S11，将所述化合物A、4-甲基-1H-咪挫、所述二胺配体及所述碱与第一有机溶剂混合， 形成混合体系； 512, 在惰性气体保护下，向所述混合体系中加入所述催化剂，形成待反应体系；使所述 待反应体系进行反应，得到产物体系； 513, 提纯所述产物体系，得到所述偶联产物。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S13中提纯的步骤包括：
将所述产物体系直接加入到盐酸中进行泽灭，或者，向所述产物体系中加入烧基化试 剂，反应后将所述产物体系降温至室温，然后加入到盐酸中进行泽灭，得到待提纯溶液； W萃取剂萃取所述待提纯溶液，分液得到有机相； 去除所述有机相中的溶剂，得到粗产物；W及 将所述粗产物进行重结晶，得到所述偶联产物； 其中，所述萃取剂选自己酸己醋、二氯甲烧、氯仿、甲苯或四氨快喃。
6. 根据权利要求3至5中任一项所述的制备方法，其特征在于， 所述二胺配体选自反式-N，N'-二甲基环己二胺或N，N'-二甲基己二胺； 所述碱选自磯酸钟、磯酸钢、碳酸钟、碳酸钢、碳酸飽、S己胺、N，N-二异丙基己基胺和 化晚中的一种或多种； 所述催化剂选自舰化亚铜或漠化亚铜。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应在第二有机溶剂中进 行，所述第二有机溶剂选自N，N-二甲基甲酷胺、N，N-二甲基己酷胺、二甲亚讽、二氧六环、 甲苯、二甲苯和化晚中的一种或多种。
8. 根据权利要求3至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，相对于 所述化合物A的摩尔用量，4-甲基-1H-咪挫的摩尔百分比为100?200%，所述二胺配体 的摩尔百分比为5?20%，所述碱的摩尔百分比为200?400%，W及所述催化剂的摩尔百 分比为5?20%。
9. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中， 进行所述重氮化反应的步骤包括： 将所述阱解产物与酸类溶剂混合，得到混合溶液； 在15?25°C温度下，向所述混合溶液中加入亚硝酸钢，反应得到具有化学式5所示结 构的重氮化产物：
W及，进行所述化dius重排反应的步骤包括： 在55?75°C温度下，使所述重氮化产物发生重排，生成具有化学式6所示结构的重排 产物：
将所述重排产物进行水解，生成所述3-(4-甲基-1H-咪挫-1-基）-5-( S氣甲基）苯 胺。
10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，将所述重排产物进行水解的步骤之 后，还包括W下步骤： 将水解后得到的体系进行泽灭后，W氨氧化钢水溶液调节体系抑值至9?14,使所述
3-(4-甲基-IH-咪挫-1-基）-5-( S氣甲基）苯胺析出，得到固液混合物； 将所述固液混合物进行固液分离，得到所述3- (4-甲基-1H-咪挫-1-基）-5- ( S氣甲 基）苯胺。
11. 根据权利要求9或10所述的制备方法，其特征在于，所述酸类溶剂选自浓硫酸、多 聚磯酸、浓磯酸、冰己酸或=氣己酸。
12. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述阱解反应 的步骤包括： 将所述偶联产物与阱解溶剂混合，得到混合物； 向所述混合物中加入阱解试剂，在65?117°C温度下进行回流反应，得到反应物； 析出所述反应物中的所述阱解产物，固液分离后，得到所述阱解产物。
13. 根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述阱解试剂为水合阱。
14. 根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述阱解溶剂选自甲醇、己醇、丙 醇、异丙醇、正了醇、叔了醇、异了醇、四氨快喃或二氧六环。
【专利摘要】本发明提供了一种3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法，其包括：S1.将化合物A与4-甲基-1H-咪唑进行偶联反应，生成偶联产物；S2.将偶联产物进行肼解反应，生成肼解产物；S3.将肼解产物依次进行重氮化反应、Curtius重排反应，生成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺；其中，化合物A为3-卤-5-三氟甲基苯甲酸、3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的盐类衍生物或3-卤-5-三氟甲基苯甲酸的酯类衍生物。该方法制备3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺，合成路线短、原料成本低、反应条件温和且产物收率较高，适用于工业化大规模生产。
【IPC分类】C07D233-61
【公开号】CN104592122
【申请号】CN201410751443
【发明人】洪浩, 李九远, 黄高超, 李常峰
【申请人】凯莱英医药集团（天津）股份有限公司, 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司, 天津凯莱英制药有限公司, 凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司, 吉林凯莱英医药化学有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2014年12月9日