用于治疗多发性硬化症的组合物和方法
【专利说明】
[0001] 优先权
[0002] 本申请要求于2012年5月23日提交的印度待决临时专利申请2063/CHE/2012的 权益。其全部公开内容依赖于所有目的并通过引用并入本申请中。
技术领域
[0003] 本公开一般涉及用于治疗多发性硬化症的化合物和组合物。更具体地，本发明涉 及用可药用剂量的化合物、立体异构体、对映异构体、晶体、酯、盐，水合物、前药或它们的混 合物治疗受试者。
【背景技术】
[0004] 多发性硬化症（MS)是一种炎性、自体免疫、脱髓鞘的中枢神经系统疾病。其一般 在早期发病，常常是成年的早期。其最常见的症状包括麻木、视力损坏、平衡丧失、虚弱、膀 胱功能障碍和心理上的变化。疲劳是MS的早期症状，通常是最早的。该疾病能够在至多30 年的时间内发展或减弱，但可能所有病例中的一半逐渐发展为严重的残疾和过早死亡。
[0005] MS是年轻人中神经残疾的最常见原因。脱髓鞘作用的消融灶是该疾病的病理学特 征。MRI(磁共振成像）头部检查能够精确的检测出这些"白斑"。MRI与消融灶的组织病理学 相关性很好，与常规的功能评价相比，逐渐成为用于检测原位MS消融灶特性的更敏感的工 具。多发性硬化症是一种复杂的疾病，有可能包括不止一个发病单元，并且很可能受多因素 致病源影响。世界范围内MS的流行估计为一百万例；在美国，该数字为250, 000-350, 000。 尽管一般不认为威胁生命，但在美国，该疾病每年致死约3, 000人。
[0006] 神经退化性疾病的致病源仍是未知的，然而，能量代谢的缺陷、兴奋毒性的证据， 以及氧化破坏的证据越来越令人信服了。很可能在这些机理之间存在复杂的相互作用。线 粒体是自由基的主要细胞内来源，线粒体钙浓度提高增强了自由基的生成。线粒体DNA尤 其易受氧化应激反应影响，并且存在伴随正常的年龄增长，呼吸酶活性的破坏和劣化依赖 于年龄的证据。这是神经退化性疾病的延迟发作和年龄依赖性的原因。在侧索硬化、多发 性硬化症、亨丁顿舞蹈症、帕金森氏病和阿尔茨海默病中，存在对大分子增强的氧化性破坏 的证据。
[0007] 炎症是一种自我防御反应，目的在于消除或中和有害的色质，并恢复组织完整性。 在神经退化性疾病中，在不存在白细胞浸润的情况下，炎症由小神经胶质驱动作为局部响 应发生。与周边炎症相似，神经性炎症可以变为有害的过程，其促进许多中枢神经系统疾病 的发病，包括慢性神经退化性疾病，例如多发性硬化症，这一点现在已被广泛接受。
[0008] 控制急性病变通常依赖于解决该疾病的潜在的病变和症状。本领域目前存在对治 疗或延缓多发性硬化症及其相关并发症进展的发作的新组合物的需要。
【发明内容】
[0009] 本发明提供化合物，包含这些化合物的组合物，以及使用其治疗、预防和/或改善 诸如多发性硬化症的病症的效果的方法。
[0010] 本发明提供组合物，所述组合物包含式I或其可药用的盐。本发明还提供药物组 合物，所述药物组合物包含一种或多种式I的化合物或其中间体，以及一种或多种可药用 的载体、媒介物或稀释剂。这些组合物可以用于多发性硬化症及其并发症的治疗。
[0011]
【主权项】
1. 一种式I的化合物：
或者该化合物的可药用的盐、水合物、多晶型物、溶剂化物、前药、对映异构体或立体异 构体； 其中， Ri、R3各自独立地表示-CH 3〇)-、己酷基、D、H、CD3CO-、
a独立地为2、3或7 ; 各个b独立地为3、5或6 ; e独立地为1、2或6 ; C和d各自独立地为H、D、-OH、-0D、Ci-Ce烧基、-畑2或-COCH 3。 2.-种式II的化合物：
或者该化合物可药用的盐、水合物、多晶型物、溶剂化物、前药、对映异构体或立体异构 体； 其中： 於、护各自独立地表示山〇、
、 、 、
、
a独立地为2、3或7 ; 各个b独立地为3、5或6 ; e独立地为1、2或6 ; C和d各自独立地为H、D、-OH、-0D、Ci-Ce烧基、-畑2或-COCH 3。
3. -种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1所述的化合物和可药用的载体。
4. 一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求2所述的化合物和可药用的载体。
5. 根据权利要求3所述的药物组合物，所述药物组合物被配制来通过口服施药、延迟 释放或持续释放、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外施药、注射、皮下、口服液、直肠施药、颊部施药 或经皮施药，W有效量施用给有需要的病人，W治疗潜在的病因。
6. 根据权利要求4所述的药物组合物，所述药物组合物被配制来通过口服施药、延迟 释放或持续释放、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外施药、注射、皮下、口服液、直肠施药、颊部施药 或经皮施药，W有效量施用给有需要的病人，W治疗潜在的病因。
7. 配制权利要求5的化合物和组合物用于治疗神经退化性疾病和多发性硬化症。
8.配制权利要求6的化合物和组合物用于治疗神经退化性疾病和多发性硬化症。
【专利摘要】本发明涉及式I和式II的化合物或其可药用的盐、以及多晶型物、溶剂化物、对映异构体、立体异构体和水合物。可以配制包含有效量的式I或式II的化合物的药物组合物以及制定治疗或预防多发性硬化症的方法，用于口腔、颊部、直肠、局部、经皮、透粘膜、静脉内、肠胃外施药、糖浆或注射。此类组合物可以用于治疗神经退化性疾病和其他神经炎性疾病。
【IPC分类】C07C57-03, A61K9-72, A61K9-52, A61K9-02, A61K31-225, A61K9-22, A61K31-194, A61K9-10, A61P25-28, C07C69-60, A61K9-70, A61K9-20, A61K9-48, A61K9-08
【公开号】CN104603097
【申请号】CN201380027236
【发明人】M·坎杜拉
【申请人】塞利克斯比奥私人有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2013年5月16日
【公告号】CA2873098A1, EP2852569A2, WO2013175359A2, WO2013175359A3