一种盐酸头孢吡肟化合物及其药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种盐酸头孢吡肟化合物及其药物组合物，属于药物化学技术领域。
【背景技术】
[0002] 头孢吡肟为广谱第四代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作 用。体外试验表明，对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用。本品对细菌染色体编码的0 -内酰 胺酶的亲和力低，可高度耐受多数￠-内酰胺酶的水解，并可迅速渗入革兰阴性菌的细胞 内。在菌体细胞内，其靶分子为青霉素结合蛋白（PBP)。分子式：C19H25C1N605S2 ?HCl?H2O, 为白色或类白色粉末；微臭，无味。
[0003] 头孢吡肟是一种热不稳定且水溶性很大的中性内盐，头孢吡肟存在羧基负离子， 与水溶液中的质子发生结合，促使水的电离平衡产生更多的碱性离子而使溶液呈弱碱性， 然而其在弱碱性条件下容易发生降解和开环等反应，导致含量下降，杂质增多、收率低、产 物纯度低。
[0004] 现有技术中，高纯度盐酸头孢吡肟的制备多采用重结晶的方法。比如盐酸头孢 吡肟合成方法的改进（孟红等，中国抗生素杂志，2005年8月），在该文献中公开的方法 中，将在盐酸头孢吡肟结晶过程中，采用丙酮和水作为溶剂，结晶得到盐酸头孢吡肟粗品 后，再经水-丙酮处理，得到纯度为99.8% (HPLC)的盐酸头孢吡肟。又比如专利申请 201110444957. 1公开了一种盐酸头孢吡肟的合成方法，在该合成方法的结晶步骤中也是添 加丙酮进行结晶，采用该方法制备得到的盐酸头孢吡肟纯度最高为99. 7% (HPLC)。
【发明内容】
[0005] 本发明目的是提供了一种新方法制备的盐酸头孢吡肟化合物，使盐酸头孢吡肟化 合物具有纯度高、杂质低、毒副作用小等优点。
[0006] 为了实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：一种盐酸头孢吡肟化合物， 所述盐酸头孢吡肟化合物的结构式为：
[0007]
【主权项】
1. 一种盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所述盐酸头孢吡肟化合物的结构式为：
所述盐酸头孢吡肟化合物用以下方法制备：（1)、将盐酸头孢吡肟粗品溶于水中，选用 截留分子量为500?3000的分尚膜，在0. 1?0. 5MPa操作压力条件下进行膜分尚除杂； (2) 、将步骤（1)的盐酸头孢吡肟溶液加入至有机溶剂中，向所得溶液中加入活性炭， 40?50°C搅拌20?30min，过滤脱炭，收集滤液； (3) 、将步骤（2)的滤液进行色谱柱分离纯化；所述色谱柱分离纯化的条件为：流动相 为体积比1 : 2. 5?4的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为 3 ?4. 5ml/min，柱温 30 ?40°C; (4) 、将分离纯化后的滤液浓缩成在60°C时20?40波美度的浓缩液，经喷雾干燥，即 得。
2. 根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所述步骤（1)中分离除杂 所使用的膜为芳香聚酰胺膜、磺化聚砜膜或聚砜膜。
3. 根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所述步骤（1)中膜分离除 杂的操作压力为〇? 3MPa。
4. 根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所述步骤（2)中有机溶剂 为体积比为1:2的环己烷和乙腈的混合溶剂。
5. 根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所述步骤（2)中活性炭的 加入量为盐酸头孢吡肟粗品的2. 5?10%。
6. 根据权利要求5所述的盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所述步骤（2)中活性炭的 加入量为盐酸头孢吡肟粗品的7. 5%。
7. 根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所述步骤（3)中色谱柱分 离纯化的条件为：流动相为体积比1 : 3的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相填料为硅胶或 氧化铝，流速为3. 5ml/min，柱温35°C。
8. 根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所述步骤（4)中浓缩液在 60°C时的浓度为35波美度。
9. 根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所述步骤（4)中喷雾干 燥的条件为：喷雾干燥机进口温度100?140°C，出口温度60?100°C，离心转头工作压力 1. 6 ?3.Okgf/cm2。
10. -种含有权利要求1?9任一项所述的盐酸头孢吡肟化合物的药物组合物，其特征 在于，所述药物组合物为注射用无菌粉末，包括所述盐酸头孢吡肟化合物和L-精氨酸；按 重量计，所述盐酸头孢吡肟化合物为100份，L-精氨酸为55-60份。
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸头孢吡肟化合物，该盐酸头孢吡肟化合物用以下方法制备：(1)将盐酸头孢吡肟粗品溶于水中，选用截留分子量为500～3000的分离膜进行膜分离除杂；(2)除杂后溶液加入至有机溶剂中，向所得溶液中加入活性炭，搅拌，过滤脱炭，收集滤液；(3)将滤液进行色谱柱分离纯化，流动相为异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相填料为硅胶或氧化铝；(4)、将分离纯化后的滤液浓缩，经喷雾干燥，即得。本发明还公开了一种含有该盐酸头孢吡肟化合物的药物组合物，该药物组合物为注射用无菌粉末。本发明的盐酸头孢吡肟化合物及其药物组合物杂质低，毒副作用少，极大地提高了患者用药的安全。
【IPC分类】C07D501-12, A61P31-04, C07D501-46, A61K31-546
【公开号】CN104610283
【申请号】CN201510047901
【发明人】李琦, 杨磊
【申请人】悦康药业集团有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年1月30日