一种制备(e)-3-丙烯酸乙酯频呐硼酸酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医用中间体有机硼酸酯的合成新方法，属于有机化学合成领域， 特别指一种制备（E)-3-丙烯酸乙酯频呐硼酸酯的新方法。
【背景技术】
[0002] 有机硼酸酯是一类重要的医药中间体和有机化工试剂，广泛运用在有机合成通过 Suzuki-Miyaura偶联反应，形成新的C-C单键。特别是反式的稀径硼酸醋通过偶联反应可 以构建一些特殊的官能团，在有机合成中尤为重要。而反式的烯烃硼酸酯的制备方法相当 有限，往往很难得到高选择性的反式烯烃硼酸酯。现有的文献报道（E)-3-丙烯酸乙酯频呐 硼酸酯的制备方法如下：
[0003]
【主权项】
1. 一种医药中间体（E)-3-丙烯酸乙酯频呐硼酸酯的制备方法，其特征在于：以右旋 α -蒎烯和硼烷二甲硫醚络合物为原料，制备二α -蒎基硼烷，然后在室温下与丙炔酸乙酯 反应后，用无水乙醛还原生成硼酸二甲酯，再与频呐醇反应生成（Ε)-3_丙烯酸乙酯频呐硼 酸酯。产率75-78%。 ① 目标产物的小量制备：在IL三口反应瓶中，加入50g右旋α-蒎烯（2. Iequiv)和 200mL无水四氢呋喃，氮气保护下，冷至0°C，缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物（lequiv，10M in dimethyl sulfide)，加毕，将温度升至室温，反应4h,生成白色固体，然后将反应液冷 至-40°C，缓慢滴加丙炔酸乙酯的四氢呋喃溶液（Iequiv)，加毕，升至室温后，反应12h，加 入无水乙醛（IOequiv),加热至40°C反应17h,冷至室温，减压除去过量的无水乙醛，再加入 频呐醇（Iequiv)，于室温下搅拌6h，用旋转蒸发仪减压蒸出溶剂，生成黄色液体，再减压蒸 馏收集78-80°C /ImmHg馏分，得到的无色液体，即为（E)-3-丙烯酸乙酯频呐硼酸酯，产率 78%〇 ② 目标产物的放大制备：在IOL三口反应瓶中，加入2331. 15g右旋α -蒎烯 (2. Iequiv)和2L无水四氢呋喃，氮气保护下，冷至0°C，缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物 (lequiv, IOM in dimethyl sulfide)，加毕，将温度升至室温，反应4h,生成白色固体，然后 将反应液冷至_40°C，缓慢滴加丙炔酸乙酯的四氢呋喃溶液（Iequiv)，加毕，升至室温后， 反应12h,加入无水乙醛（IOequiv),加热至40°C反应17h,冷至室温，减压除去过量的无水 乙醛，再加入频呐醇（Iequiv)，于室温下搅拌6h，用旋转蒸发仪减压蒸出溶剂，生成黄色液 体，再减压蒸馏收集78-80°C /ImmHg馏分，得到的无色液体，即为（E)-3-丙烯酸乙酯频呐硼 酸酯，产率75%。
2. 如权利要求1所述的一种制备（E)-3-丙烯酸乙酯频呐硼酸酯的方法，其特征在于： 右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚络合物反应，制备二α-蒎基硼烷在惰性气体氮气中进行。
3. 如权利要求1所述的一种制备（Ε)-3_丙烯酸乙酯频呐硼酸酯的方法，其特征在 于：原料α-蒎烯，硼烷二甲硫醚络合物，丙炔酸乙酯，无水乙醛和频呐醇的摩尔比为： 2. 1:1:1:10:1。
4. 如权利要求1所述的一种制备（E)-3-丙烯酸乙酯频呐硼酸酯的方法，其特征在于： 滴加入硼烷二甲硫醚络合物的温度是(TC，然后缓慢升至室温反应4h。滴加入丙炔酸乙酯 的四氢呋喃溶液的温度是_40°C，然后缓慢升至室温反应12h。
5. 如权利要求1所述的一种制备（E)-3-丙烯酸乙酯频呐硼酸酯的方法，其特征在于： 用无水乙醛在40°C下进行还原反应生成硼酸乙酯，反应时间是17h，于室温下硼酸乙酯与 频呐醇反应6小时生成频呐硼酸酯。
6. 如权利要求1所述的一种制备（E)-3-丙烯酸乙酯频呐硼酸酯的方法，其特征在于： 反应溶剂为无水四氢呋喃。
7. 如权利要求1所述的一种制备（E)-3-丙烯酸乙酯频呐硼酸酯的方法，其特征在于： 目标产物（E)-3-丙烯酸乙酯频呐硼酸酯的纯化技术是减压蒸馏，收取馏分78-80C/lmmHg。
8. 如权利要求1所述的一种制备（E)-3-丙烯酸乙酯频呐硼酸酯的方法，其特征在于： 目标产物（E)-3-丙烯酸乙酯频呐硼酸酯是无色液体，性质稳定。
9. 如权利要求1所述的一种制备（E)-3-丙烯酸乙酯频呐硼酸酯的方法，其特征在于： 目标产物（E)-3-丙烯酸乙酯频呐硼酸酯是一种重要的医药中间体和有机化工试剂。
10.如权利要求1所述的一种制备（E)-3-丙烯酸乙酯频呐硼酸酯的方法，其有益效果 在于：原料价格便宜易得，反应步骤简单，工艺条件温和容易操作，且工艺稳定性好，易于实 现工业化生产，便于储存，后处理简单，产率高，纯度好，产品成本低。
【专利摘要】本发明公开了一种医药中间体(E)-3-丙烯酸乙酯频呐硼酸酯的制备方法,具体步骤是：以右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚络合物为原料，制备二α-蒎基硼烷，然后在室温下与丙炔酸乙酯反应后，用无水乙醛还原生成硼酸二甲酯，再与频呐醇反应生成(E)-3-丙烯酸乙酯频呐硼酸酯。此方法具有显著的优点：反应原料易得，反应操作简单，容易实现大规模生产，收率高，纯度好，生产成本低。
【IPC分类】C07F5-02
【公开号】CN104610330
【申请号】CN201510087124
【发明人】唐拥军, 莫珊, 刘玉琴
【申请人】成都安斯利生物医药有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年2月25日