一类含氨基葡萄糖和卤代吡啶结构化合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及II型糖尿病的治疗的药物领域。更具体地讲，本发明涉及对II型糖 尿病有治疗作用的一类含氨基葡萄糖和卤代吡啶结构的GPR119激动剂、其制备方法，以及 在制药上的用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病日益严重地威胁着人类的健康。在当今美国，大约有1600万人正在忍受着 糖尿病带来的痛苦。一型糖尿病也被称为胰岛素依赖型糖尿病，属于自身免疫性疾病。它 是由于能产生胰岛素的胰腺胰岛e细胞被自身免疫系统破坏而引起的，目前世界上对此 病并没有治愈方法，因此患者必须接受胰岛素注射治疗。倘若不注射胰岛素，细胞将无法吸 收葡萄糖获取能量。一型糖尿病的相关症状通常出现于儿童期及青少年期。由于病程通常 较急，病症明显，会促使患者主动寻求医疗手段的帮助。二型糖尿病也被称为非胰岛素依赖 型糖尿病，表现为患者缺乏足够的能力控制自身血糖水平。二型糖尿病其是由胰岛素分泌 不足或者胰岛素抵抗（指身体组织不能恰当地对体内分泌的胰岛素作出响应）引起的，也 就是说二型糖尿病患者要么是自身分泌的胰岛素不够多，要么是不能有效地使用自身分泌 的胰岛素。很多因素都可以导致胰岛素抵抗的出现和发展，包括遗传、肥胖、高龄和长期高 血糖等。尽管二型糖尿病可能出现在各个年龄段，但普遍发生在成年人身上，所以有时它也 被叫做成年型糖尿病。然而值得注意的是，近年来二型糖尿病的发病率在儿童群体中攀升。
[0003] 在糖尿病患者身上，血液和尿液里葡萄糖的含量升高，导致多尿、口渴、饥饿，以及 脂肪和蛋白质代谢等一系列问题。如果不加以诊治，糖尿病会引起失明、坏疽，乃至肾衰竭 和心脏病等各种危及生命的并发症。
[0004] 二型糖尿病患者大约占糖尿病患者总数的90% -95%。在当今西方社会，约有6% 的成年人患有二型糖尿病，在美国每年导致193, 000人的死亡，在所有死亡原因中居第七 位。在世界范围内，超过1. 5亿人受到II型糖尿病的困扰，而这一数字预计在2025年翻番。 尽管某些人是因为遗传的因素而易患糖尿病，目前病例的攀升主要是由久坐的生活方式、 高热量饮食，以及发达国家中普遍的肥胖所导致。大概80%的二型糖尿病患者是显著超重 的。现在患上此病的年轻人正日益增多。目前二型糖尿病在国际上已经被公认为在21世 纪对人类健康的重大威胁之一。
[0005]目前，人们对二型糖尿病有程度不同的治疗方案。最基本的方案是饮食和锻炼的 结合，在此基础上也可以配合药物治疗。目前治疗糖尿病的所用的药物，除了胰岛素外，具 体来说还有以下几种：胰岛素促分泌剂，譬如磺酰脲类药物，它能提高胰腺e-细胞分泌胰 岛素的量；降血糖药，譬如metformin，它能降低肝脏产出葡萄糖的量；过氧化物酶增殖体 活化受体_y (PPAR-Y)激动剂，譬如格列酮类药物，它能增强胰岛素的作用；还有a-糖苷 酶抑制剂，它能阻碍肠内葡萄糖的产出。然而，现有的治疗药物还有一些不足的方面，包括 低血糖的副作用，体重增加，耐药性的出现，胃肠道问题，以及水肿。大概49%的二型糖尿病 患者需要口服药物治疗，大概40%的患者需要注射胰岛素并可能同时使用口服药物，然后 大概10%的患者会只使用饮食和锻炼来控制病情。
[0006] 为了能将新的更有效的疗法推向市场，目前有几个领域的研宄正在进行。其方向 主要包括：减少肝糖的过量生产，增强胰岛素向细胞传递吸收葡萄糖信号的通路，增加受葡 萄糖促进的肝脏0 -细胞的胰岛素分泌，以及力图解决肥胖及伴随的脂肪代谢与积累方面 的问题。
[0007]GPRl19是一个特别的革巴点，它是G蛋白偶联受体里rhodopsin家族中的一员。除了 被称作"GPR119"外，它还有其它标识，包括但不限于RUP3,Snorf25,19AJ，AXOR20和PS1。 GPR119主要表达于胰腺组织中的胰岛0细胞和PP细胞，以及肠道L细胞（分泌GLP-1)和 K细胞[分泌葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP)]。科学实验已经证实，激动GPR119能提高 细胞内环磷酸腺苷（cAMP)浓度，激发细胞内的刺激-分泌偶联，从而增加葡萄糖依赖性的 GLP-1 和膜岛素的分泌。参见T.Sogaetal.，BiochemicalandBiophysicalResearch Communications, 2005, 326, 744-751，里面一些有关于GPRl19的文献。最近也有科学报道， GPRl19激动剂可减少人肠道L细胞的凋亡。
[0008] 在二型糖尿病患者身上里，尽管GLP-I的分泌量减少了，GLP-I对于0-细胞的活 性依然保持，因此最近有很多针对GLP-I的研宄。这些研宄表明了GLP-I除了能刺激机体 葡萄糖依赖性地分泌胰岛素外，还有别的降血糖机制，这包括但不限于：抑制餐后胰高血糖 激素的分泌，降低吸收营养到血液中的速率，以及通过减少食量来帮助控制体重。研宄结果 表明，提高GLP-I分泌量的疗法能够适用于各种症状和失调，包括但不限于代谢紊乱、胃肠 道紊乱、炎症、心理疾病、抑郁，以及神经精神疾病包括但不限于糖尿病（一型和二型）、代 谢综合症、肥胖、食欲不振/过旺、消瘦、紧张、易怒、心肌缺血/再灌注损伤、老年痴呆症，以 及其他中枢神经系统的疾病。
[0009] 然而，由于GLP-I会迅速地被蛋白酶DPP-IV降解，外源性GLP-I在临床治疗上的 应用受到很大限制。据文献报导，有几种用来治疗二型糖尿病的GLP-I的类似物正处于开 发阶段，它们都是经过修饰的多肽，比人自身分泌的GLP-I有更长的半衰期而活性类似。其 中以BYETTA为商品名销售的药物是这类新药中第一个被FDA批准上市的。然而，这些类似 物需要通过注射使用，这当然不及一个口服的能增加GLP-I分泌的药物更令人满意。市面 上确有口服的DPP-IV抑制剂，它能减少GLP-I的降解从而提高GLP-I水平，譬如以JANUVIA 为商品名投放到市场的sitagliptin。不过倘若有一个药物能同时作用于L-细胞和|3 -细 胞，促进GLP-I和胰岛素的内源性分泌，对二型糖尿病的治疗会有更多益处，更有前途。
[0010] 本发明发现了一类GPR119的激动剂，它通过提高GIP，GLP-I和胰岛素的水平， 从而在一定程度上提高机体对葡萄糖的处理能力。不仅如此，研宄表明GPR119激动剂，例 如本发明中的分子，能非葡萄糖依赖性地促进肠促胰岛素的分泌。多肽GIP和GLP-I都是 肠促胰岛素，在过去的20年中，有大量的论文报导GIP和GLP-I具有多种多样的生理作 用。例如见Perry，T.etal.，Curr.AlzheimerRes. ,2005, 377-385。当人体摄入营养物 质后，肠内分泌细胞K和L细胞会分别分泌GIP和GLP-I。尽管控制GLP-I分泌的机制尚 不清楚，进餐后短时间内GLP-I水平的迅速上升也许可以归因于GIP所参与的激素刺激的 神经传导，而一段时间后GLP-I水平的持续上升也许是由小肠末梢和结肠里的营养物质对 L-细胞的直接活化引起的。GIP和GLP-I是强效的促进剂，能增强身体对升高的血糖作出 的反应，提高胰岛素的分泌。然而，在二型糖尿病患者身上显示出，尽管GLP-I促胰岛素分 泌的作用依然保持，GIP的促胰岛素分泌作用下降。令人不解的是，二型糖尿病患者对一 次多量注入的GIP依然有良好的反应，只是对持续少量注入的方式失去敏感度（Meieret al.，Diabetes，2004, 53,S220-S224)，故此GIP活性下降的确切原因目前尚不清楚。最近的 研宄还表明，给〇b/ob小鼠持续施用一种长效的GIP的脂肪酸衍生物14天，有助于其维持 葡萄糖的体内平衡（IrwinN.etal.J.Med.Chem.，49, 1047-1054)。
[0011] 由此可见，GPR119激动剂具有应用在治疗糖尿病和相关联症状上的价值，尤其是 对于二型糖尿病，肥胖，葡萄糖耐受不良，胰岛素抵抗，代谢综合征X，高血脂，血胆脂醇过 多，以及动脉硬化症。
[0012] 本发明公开了一类含氨基葡萄糖和卤代吡啶结构的葡萄糖激酶活化剂，这些化合 物可用于制备治疗II型糖尿病的药物。
【发明内容】
[0013] 本发明的一个目的是提供一种具有通式I的良好活性的GPR119激动剂。
[0014] 本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。
[0015] 本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分在治疗II型糖尿 病方面的应用。
[0016] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0017] 本发明具有通式（I)的化合物具有下述结构式：
[0018]
【主权项】
1. 具有通式I结构的化合物， 其中，X选自卤素取代巷。
2. 权利要求1所定义的通式I化合物，选自：
3. 合成权利要求1-2任一所定义的属于通式I的化合物的方法： \v,/
W 化合物II和化合物III在碱和相转移催化剂存在下在两相反应体系中发生SN2取代 反应，生成化合物IV;化合物IV与化合物V在DCC(N，N' -二环己基碳化二亚胺）存在下发
【专利摘要】本发明涉及与II型糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类含氨基葡萄糖和卤代吡啶结构的GPR119激动剂、其制备方法以及在制备II型糖尿病药物中的应用。其中，X选自卤素取代基。
【IPC分类】C07H15-14, A61P3-10
【公开号】CN104610393
【申请号】CN201510080200
【发明人】蔡子洋
【申请人】佛山市赛维斯医药科技有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年2月13日