一种药物中间体4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物中间体制备领域，尤其涉及一种药物中间体4-(4-氯苯基）环己 基-1-甲酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 4-(4-氯苯基）环己基-1-甲酸是抗疟疾药物阿托伐醌的一个关键中间体。现有 的文献报道中，4_(4_氯苯基）环己基-1-甲酸的合成方法主要有以下两种：
[0003] 方法一：以狄尔斯一阿尔德反应（Diels-Alder反应）来构建环己烷最 终形成主体结构，如在文献Chem.Ber, 92, 449 [1959]和JournalofMedicinal Chemistry,Vol. 16 (7)，813 [1973]中，作者提出了以2-取代苯基-1，3-丁二烯和丙烯酸为 原料，通过Diels-Alder反应合成4-氯苯基环己-4-烯甲酸，然后再经过Pd(S) /C氢化，得 到产品4-(4-氯苯基）环己基-1-甲酸，其合成工艺过程大致为：
【主权项】
1. 一种药物中间体4-(4-氯苯基）环己基-1-甲酸的合成方法，其特征在于其合成路 线如下：
式中，も为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基或叔丁基； も为甲基、乙基、苯基或对甲苯基； X为氯、溴或碘原子； 其合成方法步骤如下： (1) 将化合物I在缚酸剂的存在下与R2SO2Cl反应，得到化合物II; (2) 化合物II与格氏试剂4-氯苯基卤化镁在催化剂作用下，经催化偶联反应得到化合 物III; (3) 化合物III在碱液中水解，得到目标产物4-(4-氯苯基）环己基-1-甲酸。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的R:为甲基、乙基或叔丁基，所述 的も为甲基或对甲苯基，所述的X为溴或氯原子。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（1)的具体操作为：将化合物I溶 于缚酸剂中，搅拌均匀，降温至〇°C以下，然后滴加R2SO2Cl的二氯甲烷溶液，10~60分钟内 滴加完毕，然后在室温条件下反应2~6小时，经萃取、酸碱洗涤和干燥后，得到化合物II; 所述的化合物I和R2SO2Cl的用量摩尔比为I: (I. 1~2)，所述化合物I和缚酸剂的用量比 为Imol: (300 ~1000)ml。
4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（2)的具体操作为：将化合物II 和催化剂加入反应瓶中，反应瓶抽真空后通入氮气，〇~5°C条件下滴加4-氯苯基卤化镁 的四氢呋喃溶液，反应液在〇~30°C条件下撹拌至反应完全，经萃取、干燥后，得到化合物 III;所述的化合物II和催化剂的用量摩尔比为（10~40) :1，所述的化合物II和4-氯苯 基卤化镁的用量摩尔比为1 :(1~3)。
5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（3)的具体操作为：将化合物III 加入三ロ瓶中，然后加入甲醇、水和碱性物质，0~40°C条件下搅拌反应3~5小时，经酸化 后，过滤；粗品经重结晶得到目标产物4-(4-氯苯基）环己基-1-甲酸；所述的化合物III 和碱性物质的用量摩尔比为1 : (1. 5~4)。
6. 根据权利要求1或3所述的合成方法，其特征在于步骤（1)中所述的缚酸剂为三こ 胺、吡啶、DIEA、DBU、碳酸钠或碳酸钾。
7. 根据权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于步骤（2)中所述的催化剂为碘化 亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、四氯合铜酸二锂、三氯化铁、こ酰丙酮铁、氯化钯、四三苯基膦合 钯、氯化镍或溴化镍中的ー种或两种以上混合。
8. 根据权利要求1或5所述的合成方法，其特征在于步骤（3)中所述的碱性物质为氢 氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或四丁基氢氧化铵中的ー种或两种以 上混合。
【专利摘要】本发明属于药物中间体制备领域，尤其涉及一种药物中间体4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸的合成方法，先将化合物I在缚酸剂的存在下与R2SO2Cl反应，得到化合物II；再将化合物II与格氏试剂4-氯苯基卤化镁在催化剂作用下，经催化偶联反应得到化合物III；最后将化合物III在碱液中水解，得到目标产物4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸。本发明反应路线中各步骤均为专一反应，不存在傅克反应中的邻位、间位问题，因此原材料的利用率高，总收率高，成本低。且本发明使用偶联技术进行主体结构的构建，避免了傅克反应中使用的大量路易斯酸量水解后形成的水解液需要特殊处理等问题，绿色环保，利于工业化生产。
【IPC分类】C07C61-40, C07C51-09
【公开号】CN104628555
【申请号】CN201510003559
【发明人】许凤军, 王艳伟, 谭新, 刘剑, 王谦, 迟朝晖, 王玉华, 丁永静, 曲海波, 邵林, 官贵文
【申请人】烟台蓓丰医药科技有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年1月5日