一类喹喔啉酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的结构、制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学、药物化学及药物治疗学领域，具体涉及到一类新颖的醛糖 还原酶抑制剂的结构、制备方法、对醛糖还原酶（AldoseReductase，ALR2)的抑制作用以及 在预防和/或治疗糖尿病并发症方面的应用。
【背景技术】
[0002] 糖尿病OiabetesMellitus，DM)已是世界性的严重危害人类健康的疾病，糖尿病 的危害性主要在于其并发症。糖尿病并发症包括肾病、视网膜病、神经性疾病和心脑血管疾 病等代谢功能综合症。由于糖尿病并发症的高致残率和高致死率，它已成为世界上大多数 国家居民健康和寿命的主要威胁之一。但是，目前在世界范围内针对糖尿病并发症的药物 几乎是一片空白。依帕司他（Epalrestat)是目前唯一的上市药物，但仅限于日本市场，近 期被引入中国。
[0003] 大量动物和临床实验已证明醛糖还原酶抑制剂对治疗糖尿病并发症非常有效。过 去30年中，至少有14种醛糖还原酶抑制剂被证明非常有效并且已通过II期临床。其中最 有效的是在日本已上市的依帕司他、和已进入或通过III期临床的非达司他（Fidarestat) 和AS-3201。而其中非达司他被证明比已上市的依帕司他更有效，它在体内的抑制效果要远 远高于依帕司他。尽管如此，很多醛糖还原酶抑制剂仍存在生物利用度低，治疗效果不佳或 严重的副作用和过敏性反应等问题，甚至有的已经上市的药物由于致敏作用而撤市。因此， 开发更为安全有效的治疗糖尿病并发症的药物是当务之急。
[0004] 同时，能够直接抑制活性氧或氧化应激的抗氧化剂，也是应对糖尿病并发症的重 要候选物。作为天然抗氧化剂的黄酮类化合物曾被发现具有醛糖还原酶抑制活性，只是其 活性强度不足未能获得进一步的发展。基于上述背景，本发明以喹喔啉酮作为母体结构，设 计并合成了一系列新型多功能化合物，并评价、确定了这类化合物作为醛糖还原酶抑制剂 在体外对ALR2的抑制作用，以及这类化合物作为抗氧化剂在体外对自由基和脂质过氧化 物的抑制作用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一类新的对ALR2具有较强抑制能力，同时对自由基具有 较强抑制能力的化合物及其制备方法，并通过提取大鼠晶状体的醛糖还原酶进行这类化合 物在大鼠体外对ALR2的抑制活性实验，通过配制1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH)溶液 和提取大鼠的脑匀浆进行化合物在大鼠体外对自由基和脂质过氧化物的抑制活性实验，证 明了这类化合物是高效的醛糖还原酶抑制剂，能够明显的抑制ALR2的活性，同时能够有效 抑制脂质过氧化物和自由基的生成，从而达到预防和/或治疗糖尿病并发症的作用。
[0006] 因此，本发明的第一个方面，提供了式I所示化合物结构、制备、药学上可以接受 的盐或它们的混合物在制备预防和/或治疗糖尿病并发症药物中的用途，
【主权项】
1. 一种用于糖尿病并发症的化合物，其结构式为
其中，式（I)中，も为素、硝基、C「-C4的直链或支链的烃基、Cr-C4^代烷基； も为H、C^-C4烷基氰基、酯基、羧基，酰胺、含有ー个至四个氧或氮的C4-C7的杂环或 杂环烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基，其中所述的取代基选自卤素、羟基、氨基、硝基、 C1-C4烷氧基、Ci-C4^代烷基。
2. 如权利要求1所述的用于糖尿病并发症的化合物，其特征在于，所述化合物的结构 式为：
3. 如权利要求1所述用于糖尿病并发症的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下 步骤： (i)以式Ia为原料，用草酸作为酰胺化试剂，经过1步操作形成式Ib化合物：
物； 其中，R1 -R2的定义如权利要求1中所述。
4. 如权利要求1-3中任一条所述的用途，其特征在子：所述化合物、药学上可以接受的 盐或它们的混合物作为的醛糖还原酶抑制剂在制备预防或治疗糖尿病并发症药物上的应 用。
5. -种用于预防或治疗糖尿病并发症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包 含：治疗有有效量的权利要求1-4中任一项所述的化合物、药学上可以接受的盐或它们的 混合物作为活性成分；和药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂。
6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、 颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、悬浮剂或气雾剂，其所含活性成分占所述药物组合物总重量的 0?Oト99. 9% 〇
【专利摘要】本发明提供了式Ⅰ所示化合物结构、制备方法、及其药学上可以接受的盐或它们的混合物在制备预防和/或治疗糖尿病并发症药物中的用途，这类化合物作为醛糖还原酶抑制剂和抗氧化剂，通过抑制醛糖还原酶的活性，有效地清除自由基和抑制脂质过氧化物的生成，从而达到预防和/或治疗糖尿病并发症的作用。本发明还提供了包含此类化合物的具有预防和/或治疗糖尿病并发症作用的药物组合物。
【IPC分类】A61P3-10, A61K31-498, C07D241-44
【公开号】CN104628661
【申请号】CN201510059169
【发明人】朱长进, 马兵, 秦祥宇
【申请人】北京理工大学
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年2月5日