一种医药中间体噁二唑类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种杂环类化合物的合成方法，更具体地，涉及一种用作医药中间体 的噁二唑类化合物的合成方法，属于有机合成领域和医药领域。
【背景技术】
[0002] 噁二唑类化合物是一类重要的杂环化合物，包含该结构的化合物通常具有多种多 样的生物活性，例如抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗结核以及络氨酸酶抑制活性等。正是由于噁二唑 类结构单元的如此重要作用和医药潜力，因而被广泛应用于药物设计与合成领域之中。
[0003] 也正是由于该类化合物的如此重要作用，其合成方法的研宄和探索也日益成为药 物合成人员所十分关切的问题之一。据现有技术的记载，有关三唑类化合物和噁二唑类化 合物的制备工艺已经多有报道。例如：
[0004]ZhangQiang等（"DiscoveryofNovelTriazole-BasedOpioidReceptor Antagonists",J.Med.Chem.，2006, 49, 4044-4047)报道了一种新型的含三唑的阿片受体拮 抗剂，其中涉及三唑类化合物的制备方法，该制备方法的方程式如下：
【主权项】
1. ー种噁二唑类化合物的合成方法，一种下式（I)所示噁二唑类化合物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂有机铜化合物、碱和活化剂存在下，式（II)化 合物和式（III)化合物在惰性气氛中进行反应，从而得到式（I)化合物，
其中，R1和R2各自独立地为H、C厂ら烷基、C^C6烷氧基、卤素或硝基； X为卤素。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在子：有机铜化合物为4,4'，4"，4" '-四 叔丁基酞菁铜、六氟こ酰丙酮铜、こ酰丙酮铜（Cu(acac)2)、酞菁铜、苯こ酸铜、乙基こ酰こ 酸铜（II)、柠檬酸铜、醋酸铜等中的任何ー种或多种；优选为4, 4'，4"，4" ' -四叔丁基酞 菁铜或乙基こ酰こ酸铜（II);最优选为4,4'，4"，4" 四叔丁基酞菁铜。
3. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在子：所述碱为N，N-二异丙基ZJ安 (DIPEA)、二甲氨基吡啶（DMPA)、1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、三ZJ安、二异丙基 胺、二こ醇胺、二异丙醇胺、こ酸钠、こ酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠等中的任 意ー种或任意多种的混合物，优选为DIPEA或DMPA，最优选为DIPEA。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在子：所述活化剂为三こ醇胺硼 酸酯、硼酸三正丁酯、硼酸三甲酯、硼酸三环己基酯中的任意ー种，最优选三こ醇胺硼酸酯。
5. 根据权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在子：所述有机溶剂为组分A与 组分B的混合物，其中A与B的摩尔比为1:0. 2-0. 4,例如可为1:0. 2、1:0. 3或1:0. 4;其 中，所述组分A为甲苯、二甲基亚砜（DMSO)、二甲基甲酰胺（DMF)、二氧六环中的任意ー种， 最优选为DMSO;所述组分B为N-正丁基-N-甲基吡咯烷双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐、N-正 丁基-N-甲基吡咯烷溴化盐中的任意ー种，最优选为N-正丁基-N-甲基吡咯烷双（三氟甲 烷磺酰）亚胺盐。
6. 根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在子：所述式（II)化合物与式 (III)化合物的摩尔比为1:1. 5-2. 5。
7. 根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在子：所述式（II)化合物与有机 铜化合物的摩尔比为1: 〇. 04-0. 1。
8. 根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在子：所述式（II)化合物与碱的 摩尔比为1:2-3。
9. 根据权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在子：所述式（II)化合物与活化 剂的摩尔比为1:0. 06-0. 15。
10. 根据权利要求9所述的合成方法，其特征在子：反应温度为70-100°C;反应时间为 10-20小时。
【专利摘要】本发明提供了一种下式(I)所示噁二唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂有机铜化合物、碱和活化剂存在下，式(II)化合物和式(III)化合物在惰性气氛中进行反应，从而得到式(I)化合物，其中，R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基；X为卤素。所述方法通过催化剂、碱、活化剂以及有机溶剂的合适选择/组合，而以高产率得到了目的产物，在医药中间体合成领域具有广泛的应用前景和极大的工业化。
【IPC分类】C07D271-107
【公开号】CN104628668
【申请号】CN201510078287
【发明人】尹磊
【申请人】尹磊
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年2月12日