3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新化合物3-[5-(1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪及其制 备方法与作为制备神经氨酸酶抑制剂的应用。
【背景技术】
[0002] 禽流感病毒（avianinfluenzavirus，AIV)属于甲型流感病毒，可以分为16个 H(HrH16)亚型和9个N(NrN9)亚型，在甲型流感病毒众多亚型中，115和117为高致病性禽流 感病毒。至今发现能直接感染人的禽流感病毒亚型有H具、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2、H1QN7、H7N9 以及2013年12月在我国江西发现了新禽流感H1(iN9亚型。这些亚型的症状表现各不一样， 主要可以表现为呼吸道症状、结膜炎，甚至死亡。其中高致病性H5Ni亚型和2013年3月在 人体上首次发现的新禽流感H7N9亚型尤为引人关注。
[0003] 1997年，在香港首次发现能直接感染人类的H5Ni亚型。截止到2014年7月，全球 共报告了人感染高致病性H5Ni禽流感667例，其中死亡了 393例。病例分布于16个国家， 其中，我国发现了 45例，死亡30例。大多数人感染H5Ni禽流感病例为年轻人和儿童。2009 爆发的HM流感病毒，导致了全球性的高速传播，对全球健康构成了严重的威胁。截止到 2014年12月世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO)公布的流感确诊131 万多人，死亡14000多人。2013年3月，我国首次发现人感染H7N9禽流感病例，为全球首次 发现的新禽流感病毒亚型。截止2015年1月25日，世界卫生组织公布的H7N9禽流感确诊 494人，死亡221人。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供了化学结构如式I所示的3-[5-(1，2,4_三唑-1-基）噻 唑-2-基]苯并噁嗪或其盐：
【主权项】
1. 化学结构式I所示的3-[5-(1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪或其盐：
式中R、R1选自：CfCJI基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基；X1选自：氢、氘、甲基、 乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、氘、甲基、乙基、 C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；X3选自：氢、甲基、乙基、硝基；X4选自：氢、氘、甲基、 乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、 磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马 酸盐。
2. 权利要求1所述的3-[5-(1，2,4_三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪选自式II所 示的化合物：
式中R、X1、X2、X3、X4的定义如权利要求1所示。
3. 权利要求1所述的3-[5-(1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪选自式III所 示化合物：
式中乂1、广么乂4的定义如权利要求1所示。 4?权利要求1所述的3-[5-(1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪选自IV所示 的化合物：
式中X\X3、X4的定义如权利要求1所示。
5.权利要求1所述的3-[5-(1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪选自式V所 示的化合物：
式中X1、X3的定义如权利要求1所示。 6?权利要求1~5中任一项所述的3- [5- (1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪 选自下列化合物：3-[4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3,4-二氢-2H-苯并 [1，3]噁嗪、3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-6-硝基-3，4-二氢-2H-苯 并[1，3]噁嗪、3-[4_叔丁基-5-(1，2,4_三唑-1-基）噻唑-2-基]-6-硝基-8-溴-3， 4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪和3-[4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-6-硝 基 -8_鹏_3，4_二氛-2H-苯并[1，3]噁嘆。
7.权利要求1所述的3-[5-(1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪的制备方法； 其特征在于它的制备反应如下：
式中R、R1、X1~X4的定义如权利要求1所述。 8?权利要求1~6中任一项所述的3-[5-(1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁 嗪或其盐在制备抗神经氨酸酶抑制剂中的应用。
【专利摘要】本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪或其盐：式中R、R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X2、X4选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；X3选自：氢、甲基、乙基、硝基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪或其盐在制备抗神经氨酸酶抑制剂中的应用。
【IPC分类】C07D417-14, A61P31-16
【公开号】CN104628717
【申请号】CN201510112281
【发明人】胡艾希, 梁永东, 刘艾林, 叶姣, 谢选青, 肖梦武, 连雯雯
【申请人】湖南大学
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年3月16日