一种油菜花粉碱a和刺山柑碱b及类似物的全合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，涉及一种油菜花粉碱A和刺山柑碱B及类似物的全合 成方法。 技术背景
[0002] 吡咯糖化合物在不同医疗领域多有应用，如神经性疾病的治疗等，美国食品和药 品管理局2010年7月28日批准Cuvposa (吡略糖[glycopyrrolate]) 口服溶液治疗年龄 3岁至16岁儿童神经疾患引起的慢性严重垂涎。近年来，多种植物的不同部位中发现一类 独特的糖吡咯生物碱，2003年，屠鹏飞等在黄芪中分离得到了六个新生物碱化合物（马晓 丰等.蒙古黄芪的化学成分研宄，沈阳药科大学博士论文2003)，王长虹等的报道了在刺山 柑果实提取物中，发现含有含有刺山柑碱A(capparisine A)、刺山柑碱B(capparisine B) 、刺山柑碱C(capparisine C)、刺山柑碱D等生物碱（CN101406497A)。最近，程永现等从 石菖蒲根茎中分离得到了四个生物碱（CN101775026A)，张培成等报道了蜂花粉中发现含有 油菜花粉碱八&〇11611(^5^1'081(16 4)、油菜花粉碱13&〇11611(^5^1'081(16 13)。其组成为果糖 和吡咯形成杂螺环结构，童坦君院士等对黄芪碱B和黄芪碱C的抗衰老活性及其机制进行 了系统的研宄。首先选用国内建株的人胚肺二倍体成纤维细胞（2BS)为复制性细胞衰老模 型，以国际上公认的延缓细胞衰老药物L-肌肽作对照，发现黄芪碱B和黄芪碱C不仅在较 低的浓度下明显促进细胞增殖，药物培养的细胞代龄可增加16,19代，且在较高的浓度下 无明显的细胞毒性（首都医科大学学报，2007, 28(2) : 145-150.)。王长虹等对含有刺山柑 碱B的刺山柑提取物的药效试验证明其具有良好的镇痛和抗炎活性，可用于治疗风湿性关 节炎，痛风及肩周炎等疾病，并经急性毒性试验证明，该提取物毒性很低[上海中医药大 学学报，2009 (1) : 38-41]。程永现等的对石菖蒲碱A和石菖蒲碱B的抗糖尿病肾病的活性 进行了研宄，发现高糖诱导的系膜细胞R0S的产生明显被石菖蒲碱A抑制，石菖蒲碱B也表 现出轻度的抑制效应。由于具有良好的抗炎、抗衰老功效，并对肾病有一定的疗效，这种生 物碱受到广泛关注。
[0003] 天然的糖吡略生物碱含量极少，难以提取，为ppm级，使糖吡略生物碱的更进一步 的深入研宄变得愈加困难。从天然药材中提取分离糖吡咯生物碱，需要原药量大，价格昂 贵。
【发明内容】
[0004] 本发明提供了油菜花粉碱A和刺山柑碱B及类似物的的合成方法，以果糖为起始 原料，经过成对甲苯磺酸酯，吡咯取代，吡咯双羟甲基化，氧化，选择性脱保护，还原和酸催 化分子内缩酮化，Barton-McCombie脱氧反应以及脱除苄基的反应得到最终产物油菜花粉 喊A和刺山相喊B。
[0005] 本发明的技术方案如下：
[0006] 一种油菜花粉碱A和刺山柑碱B的合成方法，包括以下步骤，
[0007]
【主权项】
1. 一种油菜花粉碱A和刺山柑碱B的全合成方法，其特征包括如下步骤. 1) 用离去基团对2, 3 ;4, 5-双丙酮果糖裸露的羟基进行酯化得到化合物II，化合物II 是对甲苯磺酸酯、咪唑磺酸酯或甲磺酸酯； 2) 碱性条件下，化合物II与吡咯进行亲核取代反应得到化合物III ;溶剂为DMF或甲 苯，碱性条件由NaH、KOH或NaOH提供，温度为100-150°C ; 3) 化合物III在甲醛溶液中，双羟甲基化得到化合物IV，温度为20-120°C，溶剂为水、 乙醇、甲醇的一种或混合溶剂，羟甲基化试剂为多聚甲醛或福尔马林溶液，碱为碳酸钾、碳 酸钠或碳酸钙； 4) 化合物IV双羟基氧化得到双甲酰基化合物V ;有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯或DMS0， 氧化剂为二氧化锰、铬的氧化物或高碘酸氧化物，温度为20-50°C ; 5) 化合物V经选择性脱保护，采用下述中的一种： A、 选用质子酸，搭配溶剂为甲醇、乙醇中的一种或混合溶剂，温度为冰浴或室温，得到 化合物VI ; B、 选用路易斯酸，搭配溶剂为甲醇、乙醇中的一种或混合溶剂，温度为冰浴或室温，得 到化合物VI ; C、 选用DDQ，溶剂为乙腈和水，温度为20-120°C，得到化合物VI ; 6) 化合物VI用新戊二醇对醛基进行保护，得到化合物VII，反应溶剂为二氯甲烷，催化 采用对甲苯磺酸、硫酸或盐酸，室温或者冰浴； 7) 对化合物VII的两个羟基进行苄基保护，溶剂为DMF、二氯甲烷，苄基化试剂为BnCl 或BnBr，温度为20-60°C，得到化合物VIII ; 8) 化合物VIII在酸水作用下，脱除异丙亚基保护和新戊二醇保护得到化合物IX，在醋 酸水溶液中回流或者采用三氟乙酸和水在常温下搅拌； 9) 化合物IX采用硼氢化钠还原其中一个醛基成羟基得到化合物X，还原剂采用硼氢化 钠、氢化铝锂或三乙酰氧基硼氢化钠，在甲醇、乙醇或四氢呋喃/水体系中； 10) 化合物X在酸作用下环合成XI和XIV，酸性试剂采用对甲苯磺酸、氨基磺酸、樟脑 磺酸、盐酸或硫酸，溶剂为二氯甲烷； 11) 化合物XI或化合物XIV裸露的羟基通过Barton-McCombie反应脱除，催化剂为咪 唑，溶剂为四氢呋喃，与氢化钠，二硫化碳和碘甲烷反应成黄原酸酯，分离纯化得ΧΠ 或XV， 在二氧六环为溶剂，过氧化苯甲酰为自由基引发剂，三乙基硅烷作用下脱除黄原酸酯，得到 化合物XIII或XVI ; 12. XIII或XVI在路易斯酸作用下脱除苄基，得到最终产物油菜花粉碱A或者刺山柑碱 B ;路易斯酸作为苄醚裂解试剂。
2. -种油菜花粉碱A和刺山柑碱B的类似物的合成方法，其特征包括如下步骤： 所述的路易斯酸采用四氯化锡或四氯
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【专利摘要】本发明提供一种具有延缓细胞衰老活性的天然产物-油菜花粉碱A和刺山柑碱B的全合成方法。以果糖为起始原料，经过成对甲苯磺酸酯，吡咯取代，吡咯双羟甲基化，氧化，选择性脱保护，还原和酸催化分子内缩酮化，Barton-McCombie脱氧反应以及脱除苄基的反应得到最终产物油菜花粉碱A和刺山柑碱B。本发明的全合成方法，采用廉价易得的原料，反应溶剂和试剂对环境污染小，收率高，合成的生物碱及类似物可以用于开发新型抗炎药抗衰老药。
【IPC分类】C07H1-00, C07H19-01
【公开号】CN104628803
【申请号】CN201510063287
【发明人】赵伟杰, 李悦青, 王世盛, 曹志, 郭修晗, 曹雷, 王柳, 朱季
【申请人】大连理工大学
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年2月6日