一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种治疗肝病的口冬氨酸鸟氨酸的制备方法，属于药物制备技术领 域。
【背景技术】
[0002] 口冬氨酸鸟氨酸，化学名口冬氨酸鸟氨酸盐，是由德国麦氏大药厂制备，2009年 7月首次在美国上市，可保护肝细胞膜稳定性，改善肝组织的微循环，有利于肝细胞的能量 供应，疏通了毛细胆管，促进胆汁排泄，有促进肝细胞再生、恢复肝细胞的功能，能保护和促 进线粒体、粗面内质网的恢复，具有增强枯否代细胞功能及对肝细胞膜的保护作用，能改 善癒胆状态、缩短病程、提高治愈率，临床主要用于治疗肝炎、肝硬化、肝性脑病、肝昏迷。口 冬氨酸鸟氨酸能直接参与肝细胞代谢，并能激活肝脏解毒功能中的两个关键酶，因而能够 协助清除对人体有害的目由基，增强肝脏的排毒功能，迅速降低过高的血氨，促进肝细胞 自身的修复和再生，从而有效地改善肝功能，恢复机体能量平衡，主要用于治疗因急慢性 肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎等所致的高血氨症，特别适用于肝脏病患所引起的中枢神经 系统症状的解除及肝昏迷的抢救。因为它的良好药效，所W开发口冬氨酸鸟氨酸有良好的 市场前景，具有较好的经济效益和社会效益。口冬氨酸鸟氨酸结构式如下：
【主权项】
1. 一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，包括：将鸟氨酸盐酸盐和门冬氨酸在溶剂存在下 进行反应制备门冬氨酸鸟氨酸，其特征在于：反应过程中不断抽出产生的盐酸气体，同时不 断向反应体系中加入溶剂保持溶剂体积接近或等于初始加入体积。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述制备方法在加热条件下进行，优选 反应温度为30-80°C。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述反应体系中保持压力为 0·l-4000Pa。
4. 根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征是：鸟氨酸盐酸盐和门冬氨酸 的摩尔比为1 :〇. 9-1. 1，优选为1 :1。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述溶剂为极性溶剂，优选水或醇，所 述醇优选甲醇或乙醇。
6. 根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征是：所述溶剂的用量与鸟氨酸盐酸盐 和门冬氨酸总质量比例为2-3:1 (ml/g)。
7. 根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征是：所述溶剂为水时，反应后将反应 液加入甲醇或乙醇中，搅拌，析出沉淀，抽滤得门冬氨酸鸟氨酸粗品，甲醇或乙醇的用量优 选为水的质量的6-8倍；所述溶剂为醇时，反应后直接将反应液抽滤，得门冬氨酸鸟氨酸粗 品。
8. 根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征是：还包括门冬氨酸精制的步 骤，具体为：将门冬氨酸鸟氨酸粗品用水溶解，然后加入甲醇或乙醇中进行精制，抽滤得高 纯度门冬氨酸鸟氨酸。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征是：精制时，甲醇或乙醇的用量为水的质量 的6-8倍。
10. -种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，其特征是包括以下步骤： (1) 、将L-鸟氨酸盐酸盐和门冬氨酸等摩尔混合，加入它们总质量2倍的水溶解； (2) 、在30-80°C下反应制备门冬氨酸鸟氨酸，反应过程中保持压力为0. l_4000Pa，将 反应生成的盐酸抽出，期间不断加入纯水，使反应液液位始终保持在初始位置附近，到抽出 的气体溶于水后检测不到氯离子时停止反应； (3) 、将溶液滴加到水质量6-8倍的乙醇或者甲醇中，搅拌，析出沉淀，抽滤得门冬氨酸 鸟氣Ife粗品； (4) 将门冬氨酸鸟氨酸粗品溶于2质量倍的纯水中，然后将水溶液滴加到水质量6-8倍 的乙醇或者甲醇中搅拌，析出沉淀，抽滤得高纯度门冬氨酸鸟氨酸。
【专利摘要】本发明公开了一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，步骤包括：将鸟氨酸盐酸盐和门冬氨酸在极性溶剂存在下进行反应制备门冬氨酸鸟氨酸，反应过程中不断抽出产生的盐酸气体，同时不断向反应体系中加入极性溶剂保持极性溶剂体积接近或等于初始加入体积。本发明步骤简单、易于操作，两种原料直接投料一步出产品，反应副产物少，后处理过程简单，简化了后期纯化难度，所得门冬氨酸鸟氨酸收率高，纯度高，克服了现有技术门冬氨酸鸟氨酸制备繁琐、成本高、处理繁琐的问题，大大降低了门冬氨酸鸟氨酸的制备难度；反应无需大量的溶剂，溶剂相对毒性低，降低了对人体的伤害，也降低了生产成本。
【IPC分类】C07C227-18, C07C229-24, C07C229-26
【公开号】CN104649920
【申请号】CN201310573779
【发明人】不公告发明人
【申请人】北京众和民健医药科技有限公司, 山东富创医药科技有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年11月18日