硝基苯磺酰肼类gpr119激动剂、制备方法及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及2型糖尿病的治疗的药物领域。更具体地讲，本发明设及对2型糖尿 病有治疗作用的一类含硝基苯横酷阱结构的GPR119激动剂、其制备方法，W及在制药上的 用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病日益严重地威胁着人类的健康。在当今美国，大约有1600万人正在忍受着 糖尿病带来的痛苦。一型糖尿病也被称为膜岛素依赖型糖尿病，属于自身免疫性疾病。它 是由于能产生膜岛素的膜腺膜岛0细胞被自身免疫系统破坏而引起的，目前世界上对此 病并没有治愈方法，因此患者必须接受膜岛素注射治疗。倘若不注射膜岛素，细胞将无法吸 收葡萄糖获取能量。一型糖尿病的相关症状通常出现于儿童期及青少年期。由于病程通常 较急，病症明显，会促使患者主动寻求医疗手段的帮助。二型糖尿病也被称为非膜岛素依赖 型糖尿病，表现为患者缺乏足够的能力控制自身血糖水平。二型糖尿病其是由膜岛素分泌 不足或者膜岛素抵抗（指身体组织不能恰当地对体内分泌的膜岛素作出响应）引起的，也 就是说二型糖尿病患者要么是自身分泌的膜岛素不够多，要么是不能有效地使用自身分泌 的膜岛素。很多因素都可W导致膜岛素抵抗的出现和发展，包括遗传、肥胖、高龄和长期高 血糖等。尽管二型糖尿病可能出现在各个年龄段，但普遍发生在成年人身上，所W有时它也 被叫做成年型糖尿病。然而值得注意的是，近年来二型糖尿病的发病率在儿童群体中攀升。
[0003] 在糖尿病患者身上，血液和尿液里葡萄糖的含量升高，导致多尿、口渴、饥饿，W及 脂肪和蛋白质代谢等一系列问题。如果不加W诊治，糖尿病会引起失明、坏痘，乃至肾衰竭 和屯、脏病等各种危及生命的并发症。
[0004] 二型糖尿病患者大约占糖尿病患者总数的90% -95%。在当今西方社会，约有6% 的成年人患有二型糖尿病，在美国每年导致193, 000人的死亡，在所有死亡原因中居第走 位。在世界范围内，超过1. 5亿人受到2型糖尿病的困扰，而该一数字预计在2025年翻番。 尽管某些人是因为遗传的因素而易患糖尿病，目前病例的攀升主要是由久坐的生活方式、 高热量饮食，W及发达国家中普遍的肥胖所导致。大概80%的二型糖尿病患者是显著超重 的。现在患上此病的年轻人正日益增多。目前二型糖尿病在国际上已经被公认为在21世 纪对人类健康的重大威胁之一。
[0005] 目前，人们对二型糖尿病有程度不同的治疗方案。最基本的方案是饮食和锻炼的 结合，在此基础上也可W配合药物治疗。目前治疗糖尿病的所用的药物，除了膜岛素外，具 体来说还有W下几种：膜岛素促分泌剂，譬如横酷脈类药物，它能提高膜腺0-细胞分泌膜 岛素的量；降血糖药，譬如met化rmin，它能降低肝脏产出葡萄糖的量；过氧化物酶增殖体 活化受体-丫（PPAR-丫）激动剂，譬如格列酬类药物，它能增强膜岛素的作用；还有a -糖巧 酶抑制剂，它能阻碍肠内葡萄糖的产出。然而，现有的治疗药物还有一些不足的方面，包括 低血糖的副作用，体重增加，耐药性的出现，胃肠道问题，W及水肿。大概49%的二型糖尿病 患者需要口服药物治疗，大概40%的患者需要注射膜岛素并可能同时使用口服药物，然后 大概10%的患者会只使用饮食和锻炼来控制病情。
[0006] 为了能将新的更有效的疗法推向市场，目前有几个领域的研究正在进行。其方向 主要包括；减少肝糖的过量生产，增强膜岛素向细胞传递吸收葡萄糖信号的通路，增加受葡 萄糖促进的肝脏0 -细胞的膜岛素分泌，W及力图解决肥胖及伴随的脂肪代谢与积累方面 的问题。
[0007] GPR119是一个特别的祀点，它是G蛋白偶联受体里rhodopsin家族中的一员。除了 被称作"GPR119"外，它还有其它标识，包括但不限于RUP3, Snorf25,19AJ，AX0R 20和PS1。 GPR119主要表达于膜腺组织中的膜岛0细胞和PP细胞，W及肠道L细胞（分泌GLP-1)和 K细胞[分泌葡萄糖依赖性促膜岛素多肤（GIP)]。科学实验已经证实，激动GPR119能提高 细胞内环磯酸腺巧（CAM巧浓度，激发细胞内的刺激-分泌偶联，从而增加葡萄糖依赖性的 GLP-1 和膜岛素的分泌。参见 T.Soga et al., Biochemical and Bio 地 ysical Research Communications, 2005, 326, 744-751，里面一些有关于GPRl 19的文献。最近也有科学报道， GPR119激动剂可减少人肠道L细胞的调亡。
[000引在二型糖尿病患者身上里，尽管GLP-1的分泌量减少了，GLP-1对于0-细胞的活 性依然保持，因此最近有很多针对GLP-1的研究。该些研究表明了 GLP-1除了能刺激机体 葡萄糖依赖性地分泌膜岛素外，还有别的降血糖机制，该包括但不限于；抑制餐后膜高血糖 激素的分泌，降低吸收营养到血液中的速率，W及通过减少食量来帮助控制体重。研究结果 表明，提高GLP-1分泌量的疗法能够适用于各种症状和失调，包括但不限于代谢素乱、胃肠 道素乱、炎症、屯、理疾病、抑郁，W及神经精神疾病包括但不限于糖尿病（一型和二型）、代 谢综合症、肥胖、食欲不振/过旺、消瘦、紧张、易怒、屯、肌缺血/再灌注损伤、老年痴呆症，W 及其他中枢神经系统的疾病。
[0009] 然而，由于GLP-1会迅速地被蛋白酶DPP-IV降解，外源性GLP-1在临床治疗上的 应用受到很大限制。据文献报导，有几种用来治疗二型糖尿病的GLP-1的类似物正处于开 发阶段，它们都是经过修饰的多肤，比人自身分泌的GLP-1有更长的半衰期而活性类似。其 中W BYETTA为商品名销售的药物是该类新药中第一个被FDA批准上市的。然而，该些类似 物需要通过注射使用，该当然不及一个口服的能增加GLP-1分泌的药物更令人满意。市面 上确有口服的DPP-IV抑制剂，它能减少GLP-1的降解从而提高GLP-1水平，譬如W JANUVIA 为商品名投放到市场的sitagliptin。不过倘若有一个药物能同时作用于k细胞和0-细 胞，促进GLP-1和膜岛素的内源性分泌，对二型糖尿病的治疗会有更多益处，更有前途。
[0010] 本发明发现了一类GPR119的激动剂，它通过提高GIP，GLP-1和膜岛素的水平， 从而在一定程度上提高机体对葡萄糖的处理能力。不仅如此，研究表明GPR119激动剂，例 如本发明中的分子，能非葡萄糖依赖性地促进肠促膜岛素的分泌。多肤GIP和GLP-1都是 肠促膜岛素，在过去的20年中，有大量的论文报导GIP和GLP-1具有多种多样的生理作 用。例如见化rry，T.et al.，Curr. Alzheimer Res. ,2005, 377-385。当人体摄入营养物 质后，肠内分泌细胞K和L细胞会分别分泌GIP和GLP-1。尽管控制GLP-1分泌的机制尚 不清楚，进餐后短时间内GLP-1水平的迅速上升也许可W归因于GIP所参与的激素刺激的 神经传导，而一段时间后GLP-1水平的持续上升也许是由小肠末梢和结肠里的营养物质对 k细胞的直接活化引起的。GIP和GLP-1是强效的促进剂，能增强身体对升高的血糖作出 的反应，提高膜岛素的分泌。然而，在二型糖尿病患者身上显示出，尽管GLP-1促膜岛素分 泌的作用依然保持，GIP的促膜岛素分泌作用下降。令人不解的是，二型糖尿病患者对一 次多量注入的GIP依然有良好的反应，只是对持续少量注入的方式失去敏感度（Meier et al.，Di油etes，2004, 53, S220-S224)，故此GIP活性下降的确切原因目前尚不清楚。最近的 研究还表明，给ob/ob小鼠持续施用一种长效的GIP的脂肪酸衍生物14天，有助于其维持 葡萄糖的体内平衡（Irwin N. et al. J. Med. Chem.，49, 1047-1054)。
[0011] 由此可见，GPR119激动剂具有应用在治疗糖尿病和相关联症状上的价值，尤其是 对于二型糖尿病，肥胖，葡萄糖耐受不良，膜岛素抵抗，代谢综合征X，高血脂，血胆脂醇过 多，W及动脉硬化症。
[0012] 本发明公开了一类含硝基苯横酷阱结构的葡萄糖激酶活化剂，该些化合物可用于 制备治疗2型糖尿病的药物。
【发明内容】
[0013] 本发明的一个目的是提供一种具有通式I的良好活性的GPR119激动剂。
[0014] 本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。
[0015] 本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分在治疗2型糖尿病 方面的应用。
[0016] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0017] 本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
[001 引
【主权项】
1. 具有通式I结构的化合物，
2. 权利要求1所定义的通式I化合物，选自：
3. 合成权利要求1-2任一所定义的属于通式I的化合物的方法：
化合物II和化合物III在发生加成反应，生成化合物IV ;化合物IV与化合物V发生 加成反应，生成I。
4. 权利要求1-2之一所定义的通式I化合物在制备治疗2型糖尿病药物方面的应用。
【专利摘要】本发明涉及与2型糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类硝基苯磺酰肼结构的GPR119激动剂、其制备方法、以及在制备2型糖尿病药物中的应用。
【IPC分类】A61P3-10, C07C311-49, C07C303-40
【公开号】CN104649938
【申请号】CN201510080391
【发明人】蔡子洋
【申请人】佛山市赛维斯医药科技有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年2月13日