一种5-氨基酮戊酸盐酸盐及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种5-氨基丽戊酸盐酸盐及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 光动力学疗法（PDT)开创于二十世纪走十年代，近年来由于光敏物质等的发展和 进步，已逐步成为治疗肿瘤的基本手段之一。5-氨基丽戊酸盐酸盐（5-ALA ?肥1)是新一代 光动力学治疗药物5-氨基丽戊酸（5-ALA)的盐酸盐，在临床上用于光化性角化病（Actinic Keratoses, AK)的治疗。
[0003]
【主权项】
1. 一种如式3所示的5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体化合物的制备方法，其特征在于，其 包括下列步骤： (1) 有机惰性溶剂中，将如式1所示的化合物与液溴进行溴代反应； (2) 将步骤（1)的反应体系与碱混合，进行反应； (3) 步骤（2)反应结束后，反应体系不经后处理纯化，直接与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行 盖伯瑞尔反应，制得如式3所示化合物；
其中，R为氢或C1-C4的烷基。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的C1~C4的烷基为甲基、乙基、正 丙基、异丙基或丁基。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的C1~C4的烷基还包含下述任意 1~4种取代基：卤素、烷基、烷氧基或芳基；所述的卤素为氟、氯、溴或碘；所述的烷氧基为 C1~C4的烷氧基；所述的C1~C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的芳基为C 6~ C8的芳基；所述的C6~C8的芳基为苯基；所述的苯基包含下列任意1~4种取代基：氯、溴、 甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所述的溴代反应包括下列 步骤：将如式1所示的化合物与有机惰性溶剂混合后，冰水浴下滴加液溴，滴加完毕后，回 流反应；所述的滴加为控制反应液温度在〇~20°C。
5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所述的有机惰性溶剂为碳 链长度为C1~C 4的一元烷基醇；所述的如式1所示的化合物与液溴的摩尔比为1:1~1:2 ; 所述的有机惰性溶剂的用量与所述的如式1所示化合物的体积质量比为5mL/g~15mL/g ; 所述的溴代反应的温度为常压下溶剂回流温度。
6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的碳链长度为C1~C4的一元烷基 醇为甲醇；所述的有机惰性溶剂的用量与所述的如式1所示化合物的体积质量比为5mL/ g ~10mL/g〇
7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，所述的碱为有机碱和/或 无机碱；所述的碱的用量与化合物1的摩尔比为1:1~5:1。
8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为三乙胺和/或二异丙基 乙基胺；所述的无机碱为甲醇钠。
9. 一种如式4所示的5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括下列步骤： 如权利要求1~8任一项所述的制备方法，制得所述的如式3所示的化合物，再在盐酸的作 用下，进行如下所示的水解成盐反应；
【专利摘要】本发明公开了一种5-氨基酮戊酸盐酸盐及其中间体的制备方法。本发明公开的一种如式3所示的5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体化合物的制备方法，其包括下列步骤：（1）有机惰性溶剂中，将如式1所示的化合物与液溴进行溴代反应；（2）将步骤（1）的反应体系与碱混合，进行反应；（3）步骤（2）反应结束后，反应体系不经后处理纯化，直接与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行盖伯瑞尔反应，制得如式3所示化合物；其中，R为氢或C1～C4的烷基。本发明的制备方法工艺简单，容易操作，收率高，适合工业化大生产。
【IPC分类】C07C227-20, C07D209-48, C07C229-22
【公开号】CN104649952
【申请号】CN201310581718
【发明人】姚云龙, 沈鑫, 杨继东
【申请人】上海玖洲医药科技有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年11月18日