一种酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种含有=氮挫基团的酸的制备方法，属于制药技术领域。
【背景技术】
[000引 Suvorexant(商品名Belso皿a)，是一种化exin(食欲素）受体括抗剂，可影响 化exin通路的信号传导，临床用于治疗失眠等疾病；其结构如下式所示：
[0003]
【主权项】
1. 一种纯化化合物（1)的方法，其包括：化合物（I-I)粗品在酮类溶剂中与碱反应，制 得化合物（2)，然后化合物（2)与酸反应，制得化合物（I-I)产物，其中，M为钠离子、钾离子 或钡离子，
其中，所述酮类溶剂为丙酮，丁酮，3-戊酮中的一种或多种。
2. 根据权利要求1所述的方法，2-碘-5-甲基苯甲酸与1，2, 3-三氮唑在酮类溶剂中， 在加入第一种碱和碘化亚铜条件下，在酮类溶剂回流条件下反应，反应完毕后，经过后处 理，制得化合物（I-I)粗品；其中，所述第一种碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，碳酸钠， 碳酸钾，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，或其组合；所述酮类溶剂为丙酮，丁 酮，3-戊酮中的一种或多种。
3. 根据权利要求1所述的方法，每一克化合物（I-I)粗品，酮类溶剂的用量为 5mL_20mL〇
4. 根据权利要求1所述的方法，所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸 钾，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，或其组合。
5. 根据权利要求1所述的方法，化合物（I-I)粗品在酮类溶剂中与碱反应，其反应温度 为 15°C -35?。
6. 根据权利要求1所述的方法，所述酸为盐酸，磷酸，硫酸，三氟乙酸，或其组合；化合 物（1-1)与酸反应的反应体系的pH为1-3。
7. 根据权利要求1所述的方法，将化合物（2)、水和硅藻土混合搅拌后固液分离，得到 的液体与酸反应，制得化合物（I-I)产物；其中，化合物（I-I)粗品与硅藻土的质量比为 1:0. 05~1:0. 5〇
8. 根据权利要求1所述的方法，化合物（I-I)粗品在丙酮中，与氢氧化钠在15°C-35°C 反应6小时-16小时，析出固体，得到化合物（2);所得化合物（2)与水和硅藻土混合，搅 拌0. 1小时-1. 5小时，然后除去固体，将所得液体与盐酸反应，并且反应体系的pH控制为 1-3 ;反应完毕后固液分离，所得固体用水洗涤后干燥至干，得到化合物（I-I)产物；每一克 化合物（I-I)粗品，酮类溶剂的用量为8mL-12mL，化合物（I-I)粗品与硅藻土的质量比为 1:0. 1-1:0. 4〇
9. 根据权利要求1-8任一所述的方法，反应器中，酮类溶剂存在下，2-碘-5-甲基苯 甲酸，1，2, 3-三氮唑，碳酸钾或其水合物和碘化亚铜，在酮类溶剂回流温度反应；反应完毕 后，反应液浓缩去除酮类溶剂，然后加入水，室温下加入盐酸调节pH至1-3,然后固液分离， 所得固体水洗涤后干燥，得到化合物（I-I)粗品。
10. 根据权利要求1-9任一所述的方法，反应器中，在丙酮存在下，2-碘-5-甲基苯甲 酸，1，2, 3-三氮唑，碳酸钾或其水合物和碘化亚铜，在丙酮回流条件下反应4小时-6小时； 反应完毕后，反应液浓缩去除酮类溶剂，然后在浓缩剩余物中加入水，室温下加入盐酸调 节pH至1-3,然后固液分离，所得固体水洗涤后干燥至干，得到化合物（I-I)粗品；化合物 (I-I)粗品在丙酮中与氢氧化钠在20°C -30°C反应10小时-14小时，制得化合物（2);然 后化合物（2)与水混合，加入硅藻土，搅拌0. 1小时-1小时后除去固体，所得液体与盐酸反 应，析出固体，分离，所得固体用水洗涤后干燥至干，得到化合物（I-I)。
【专利摘要】本发明涉及一种酸的制备方法，属于制药技术领域。所述制备方法包括：粗品在酮类溶剂中与碱反应，然后与酸反应，制得一种含有三氮唑基团的酸。所述酮类溶剂为丙酮，丁酮，3-戊酮，或其组合。所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，或其组合。所述酸为盐酸，磷酸，硫酸，三氟乙酸，或其组合。通过对反应溶剂及其用量的选择和其它反应条件的控制，能够获得异构体杂质含量低的产物，并且方法操作简便，收率高，适于工业化生产。
【IPC分类】C07D249-06
【公开号】CN104649983
【申请号】CN201410823254
【发明人】何必飞, 樊玉平
【申请人】广东东阳光药业有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2014年12月23日