拟三肽类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型类药拟肤骨架化合物库的简便合成，该类骨架含有H个肤 键，是一类拟肤类分子。
【背景技术】
[0002] 对于药物发现而言，苗头和先导化合物的获取对于新药开发项目启动至关重要。 目前苗头化合物主要来自于对于已有化合物库筛选或者活性天然产物改造获得。因此获取 大量新颖的具有天然产物类似物化合物库对于成功找到新型的苗头化合物有着重要的意 义。
[0003] 研究结果表明在生物体内存在着由序列长短和生物活性各不相同的活性多肤 组成的活性多肤分子群和活性因子，其中有些活性多肤在生物体内发挥着非常重要的生 理作用，该些活性多肤天然产物通常被进行活性筛选并改造修饰W期获得新型的活性 分子。一般的多肤分子合成的方法通常采取使用多种氨基酸通过保护去保护进行合成 〇(awasaki. Chem. Pharm. Bull. 43 (12) 2133-2138 (1995))，目前也有固相的自动合成仪器进 行多肤的合成。其中H肤是一类特别的短肤，具有特殊的药物应用前景，比如具有免疫活 性的613611；[]1(96111-61]1-413-〇巧，抗衰老的6册-〇1(肖17巧]_斗-11131:1(15^斗-173；[]16)，抗 氧化谷脫甘肤（Glutathione), IPP(牛奶中含有的血管紧张肤I转化酶抑制剂），促黑素 抑释素（Proly-kycy^glycinamide,下丘脑分泌的荷尔蒙）。本专利中的拟肤类似于自 然界中的肤，在抗菌、抗肿瘤等多个领域有潜在的应用前景（Qaisar化deem.化g. Biomol. Chem.，2014, 12, 1966)。
[0004] 与传统的氨基酸合成多肤方法相比，首先合成的产物的结构是一类全新的骨架， 目前没有被CAS Scifinder (美国化学文摘数据库）所收录。目前在H肤的合成方法上，一 般采取使用氨基酸通过保护，使用DCC、邸CI、DCI等偶联试剂形成醜胺键，然后去保护等方 法分步合成。而在本发明中，合成的产物的结构是一类全新的骨架的拟肤类产物（H肤）， 在合成的方法上进行了创新，使用的合成原料W简单有机分子胺、酸酢、酵W及异膳为主， 通过一锅煮的方式，普通的条件下进行反应，得到一类全新含有H个肤键的拟肤类化合物， 与一般的H肤结构相比的区别在于，它其中一个肤键醜胺键顺序C0NH为NHC0。该类全新天 然产物类似物的合成方法能够迅速大量的得到结构可调的H肤类似物，提供了一类新型拟 肤类药物骨架用于新药的筛选研究。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的问题是提供一种含有H个肤键的拟肤类化合物，H个肤键中， 两个肤键醜胺键的顺序为-C0NH-，另一个肤键醜胺键的顺序为-NHC0-，并具有通式（I)所 示的结构：
[0006]
【主权项】
1. 一种含有三个肽键的拟肽类化合物，其特征在于：三个肽键中，两个肽键酰胺键的 顺序为-CONH-，另一个肽键酰胺键的顺序为-NHCO-，并具有通式（I)所示的结构：
其中： 1^和R 3独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环烧 基，及上述基团的衍生物； R2选自亚烷基、亚烯基、亚芳基、亚环烷基； &选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基，及上述基团的衍生物； R5选自H、芳基、芳基取代衍生物、杂环芳基。
2. 根据权利要求1所述的含有三个肽键的拟肽类化合物，其特征在于：所述的亚烷基 为C2-C6亚烷基。
3. 根据权利要求1所述的含有三个肽键的拟肽类化合物，其特征在于为化合物Ml、M2、 M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M12、M13、M14、M15、M16、M17,
4. 一种制备权利要求1-3任一项所述的含有三个肽键的拟肽类化合物的方法，其特征 在于，包括以下步骤：将含R 1的胺类化合物与含R2的酸酐一同溶于二氯甲烷中，室温下搅拌 至有不溶物析出，然后依次加入甲醇、含R 3的胺类化合物、含R 4的异腈类化合物和含R 5的 醛基化合物，室温搅拌过夜，待反应完全后，减压旋干，然后用硅胶层析柱进行分离，即得到 具有通式（I)所示结构的化合物。
5. 根据权利要求4所述的含有三个肽键的拟肽类化合物的方法，其特征在于：所述的 含R1的胺类化合物为
6. 根据权利要求4所述的含有三个肽键的拟肽类化合物的方法，其特征在于：所述的 含R2的酸酐为
7. 根据权利要求4所述的含有三个肽键的拟肽类化合物的方法，其特征在于：所述的 含馬的胺类化合物为
8. 根据权利要求4所述的含有三个肽键的拟肽类化合物的方法，其特征在于：所述的 含R4的异腈类化合物为
9. 根据权利要求4所述的含有三个肽键的拟肽类化合物的方法，其特征在于：所述的 含R5的醛基化合物为多聚甲醛
10. 根据权利要求4所述的含有三个肽键的拟肽类化合物的制备方法，其特征在于：所 述的含R1的胺类化合物、含R 2的酸酐、含R 3的胺类化合物、含R 4的异腈类化合物和含R 5的 醛基化合物的摩尔比为1:1:1:1:1。
【专利摘要】本发明公开了一种含有三个肽键的拟肽类化合物及其简便合成方法，合成的产物是一类全新的骨架的拟肽类产物(三肽)，其中两个肽键酰胺键的顺序为-CONH-，另一个肽键酰胺键的顺序为-NHCO-。目前在三肽的合成方法上，一般采取使用氨基酸通过保护，使DCC,EDCI,DCI等偶联试剂形成酰胺键，然后去保护等方法分步合成。而本发明中对合成的方法上进行了创新，使用的合成原料以胺，环状酸酐，醛以及异腈为主，通过一锅煮的方式，在普通的条件下进行反应，一步法得到含有三个肽键的拟肽类化合物。
【IPC分类】C07D307-52, C07D295-185, C07C237-12, C07C237-20, C07C231-02
【公开号】CN104650016
【申请号】CN201510046379
【发明人】王巍, 黄靖, 何思
【申请人】武汉大学
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年1月29日