芳香多环羧酸衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及芳香多环駿酸衍生物类GPR40受体激动剂、 其药学上可接受的盐、其醋W及它们的立体异构体，该些化合物的制备方法、药物制剂及药 物组合物，W及该些化合物作为GPR40受体激动剂用于制备预防和/或治疗糖尿病和代谢 性病症的药物中的应用。 2、
【背景技术】
[0002] 最新研究表明，GPR40受体激动剂类化合物是治疗II型糖尿病的一种新药物，其 改善血糖控制效果与格列美脈相似，但引起低血糖的风险明显低于后者。
[0003] II型糖尿病是最常见的糖尿病类型。目前美国约有1. 5亿人患有糖尿病，其中90% 是II型糖尿病。对人群总体健康的危害程度已居慢性非传染性疾病的第3位。随着我国 经济的快速发展及人民物质生活的改善，我国已成为糖尿病患病人数最高的国家之一。糖 尿病W及它们的并发症已成为21世纪全球重大的公共卫生问题，根据2007~2008年全国 糖尿病流行病学调查结果，在年龄> 20岁的中国人群中，糖尿病和糖尿病前期患病率分别 为9. 7%和15. 5%，W此推算目前中国约有9240万成年人患有糖尿病，为2003年的4倍。
[0004] 该病主要是由于机体对膜岛素的反应降低，从而导致血糖升高和各种慢性疾病。 II型糖尿病患者中大约只有1/2能将血糖控制在理想水平。
[0005] 游离脂肪酸受体1 (FFAR1)，或称为G蛋白偶联受体40佑RP40)在刺激和调节膜岛 素生成过程中起关键作用。游离脂肪酸（FFA)经由GPR40引起细胞内巧离子浓度升高的机 巧;葡萄糖浓度升高加速细胞内葡萄糖的代谢，引起胞液中ATP/ADP水平上升，关闭ATP依 赖的钟离子通道，引起细胞膜去极化，激活L型巧离子通道打开。然后FFA刺激细胞膜上走 次跨膜受体GPR40,循磯脂醜肌醇信息转到途径，刺激内质网上释放巧离子，并进一步打开 L型巧离子通道，引起细胞外巧离子内流，大大升高细胞内巧离子浓度，从而导致膜岛素分 泌。当餐后血中葡萄糖和脂肪酸升高时，FFAR1通过刺激膜岛目细胞释放膜岛素来降低血 糖水平。因此能激活FFAR1的药物，通过帮助糖尿病患者释放更多的膜岛素进而有效地控 制血糖水平。
[0006] GPR40受体激动剂，是W葡萄糖依赖方式来增强膜岛素分泌的新型口服药物，通过 刺激膜岛目细胞分泌膜岛素而发挥作用，值得注意的是，此类药物只有在患者最需要的时 候巧日餐后血中葡萄糖和脂肪酸上升时）才起作用，如餐后血中葡萄糖和脂肪酸上升时，即 当血糖水平正常时，该激动剂对膜岛素分泌无任何作用。因此，GPR40受体激动剂既可W有 效控制血糖升高，又可W使低血糖的发生风险最小化。
[0007] 考虑到很多药物（例如格列美脈等）治疗后频发低血糖，而GPR40受体激动剂治 疗后低血糖风险较低。该表明W FFAR1为祀点治疗II型糖尿病有明显的优势。
[0008] 长期临床实验的安全性和有效性也将证明GPR40受体激动剂可W在II型糖尿病 中的药物治疗中占有一席之地。
[000引通过使用GPR40受体激动剂，可有效地治疗具有相同发病机制的糖尿病，迄今为 止，还没有WGPR40为祀标的正式上市新药。W02008001931 (公开日2008.01.03)中公开 了由化keda公司开发的处于临床实验HI期的药物TAK-875,用于治疗糖尿病，已经取得了 明确的疗效。因此，研发具有更强的药理活性，更高的安全性，更好的选择性的GPR40激动 剂，对于治疗II型糖尿病具有非常重要的意义，且市场巨大。
[0010]
【主权项】
1. 通式（I )所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体： 其中，
X为键或Cp6亚烷基； R1为氢!原子，或任选被取代基取代的CV6烷基、氣基，所述取代基选自Cp6烷基、卤素原 子、羟基、氣基或卤代Cp6烷基； R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、或任选被取代基取代的Cp 6烷基， 所述取代基选自卤素原子、羟基、氣基、卤代Cp6烷基、Cp6烷基撰基或Cp6烷基横醜基。
2. 通式（I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，具有如下通式 (II)所示结构-
其中 X、Rp R2、R3、R4、R5如权利要求1所定义。
3. 权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体： 其中 X为Cp6亚烷基； R1为任选被取代基取代的CV4烷基，所述取代基选自Cp4烷基、氟原子、氯原子、羟基、 氣基或卤代Cp4烷基； R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子或CV 4烷基。
4. 权利要求3中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体： 其中， X为Cp6亚烷基； R1为CV4烷基； R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子或CV 4烷基。
5. 权利要求4中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体： 其中， X为C2_4亚烷基； R1为甲基； 馬、馬分别为甲基； R4、R5分别为氢原子。
6. 权利要求5中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，所述化合 物为：
7. 含有权利要求1-6任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立 体异构体的药物组合物，其特征在于包括一种或多种药用载体和/或稀释剂。
8. 如权利要求7所述的药物化合物，其特征在于还包括一种或多种其他药物，所述其 他药物可以是治疗糖尿病的药物、治疗糖尿病并发症的药物、治疗高脂血症的药物、抗高血 压药物、抗肥胖药物、利尿药、化疗药物、免疫治疗药物、抗炎药物、抗血栓药物、用于骨质疏 松的治疗药物、纤维素类、抗痴呆药物、用于尿频或尿失禁的治疗药物、用于排尿困难的治 疗药物。
9. 权利要求7所述的药物组合物在制备GPR40受体激动剂用于预防和/或治疗糖尿病 及糖尿病相关疾病的药物中的应用。
10. 权利要求1-6任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异 构体在制备用于治疗和/或预防糖尿病及糖尿病相关疾病的药物中的应用。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的芳香多环羧酸衍生物类GPR40受体激动剂、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5和X如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，药物制剂及药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备作为GPR40受体激动剂用于预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。
【IPC分类】C07D333-60, A61P3-04, A61P19-10, A61P3-10, A61P3-06, A61P7-10, A61P13-10, A61P35-00, A61P29-00, A61P37-02, A61K31-381, A61P9-12, A61P7-02, A61P25-28
【公开号】CN104650031
【申请号】CN201310749436
【发明人】吴永谦
【申请人】山东轩竹医药科技有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年12月31日