一种吉西他滨衍生物、制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种吉西他滨衍生物、制备方法及用途，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 盐酸吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，是一种抗肿瘤化合物。1996年美 国FDA批准了美国礼来公司生产的盐酸吉西他滨作为治疗胰腺癌的一线药物，1998年批准 作为治疗非小细胞肺癌药。现代研究表明盐酸吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟核苷类 抗代谢物抗癌药，是去氧胞苷的水溶性类似物，是核糖核苷酸还原酶的一种抑制性酶的替 代物，这种酶在DNA合成和修复过程中，对脱氧核苷酸的生成是至关重要的。吉西他滨的结 构式如下：
[0003]
【主权项】
1. 一种通式（I)所示的吉西他滨衍生物： 其中
R1为乙基、甲基、丙基或环丙基； 馬为卤素； 馬为C 的烷基或式（II)化合物取代基：
2. 根据权利要求1所述的吉西他滨衍生物，其特征在于，所述式（II)化合物中， X为S或O ; R1选自氢!、氣、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基； R2选自氢、氘、卤素、CN、-(CR 8R9)mNR5R6、-(CR8R 9)mNR7C( = Y)R5、-(CR8R9) mNR7S (O) 2R5、-(CR8R9) mOR5、- (CR8R9)HiS (O) 2R5、-(CR8R9) mS (O) 2NR5R6、-C (OR5) R6R8、-C ( = Y) R5、-C ( = Y) OR5、-C ( = Y) NR5R6、-C ( = Y) NR7OR5、-C ( = 0) NR7S (0) 2R5、-C ( = 0) NR7 (CR8R9) mNR5R6、-NR 7C( = Y)R6、-NR7C ( = Y) OR6、-NR7C ( = Y)NR5R6、-NR7S(O)2R5'-NR 7S (O)2NR5R6'-SR5 基、C2_2Q杂环基、C 6_2Q芳基或C 杂芳基； (R3) k表示其所在吗啉环上的氢被〇至k个R3取代，各个R3相同或彼此不同，各自独立 地选自氢、氘、卤素、Cp6烷基，或任意两个R 3通过单键、C η亚烷基或被一个或多个杂原子 取代的Cp6亚烷基连接在一起，所述杂原子为0、N或S ; A 为 N 或 CR4a; D 为 N 或 CR4b; E为N或CR4d5G为N或CR4e;A、D、E和G不同时为N ;R4、R4a、R4b、俨和R4I自独立 地为氢、卤素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、-NR5R6、-OR 5、-SR5、-C(O) R5、-NR5C (O)R6、-N (C(0) R6) 2、-NR5C (O)NR5R6、-NR7S(O)2R' -C ( = 0) OR5或-C ( = 0) NR 5R6， 或者R4或R 4d，与R4%以及与它们所连接的原子一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的5元 或6元杂环,此5元或6元杂环的环原子中至少有两个选自0、N、或S的杂原子，此5元 或6元杂环与A、D、E和G所在的6元环相稠合；R5、R5、R6、R 7和R 7各自独立地为氢、C i_12 烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、C 3_12碳环基、C 2_2Q杂环基、C 6_2Q芳基或C η。杂芳基，或R 5、R6以 及与它们所连接的氮一起形成可任选地被选自下列的一个或多个基团取代的杂环：氧 代、-(CH 2)mOR7、-NK7R7、-CF3、卤素、-S0 2R7、-C ( = 0)R7、-NR7C ( = Y)R7、-NR7S (O)2R7'-C (= Y)NR7R7、Ch2烷基、C 2_8烯基、C 2_8炔基、C 3_12碳环基、A 2C2_2。杂环基、C 6_2。芳基和C η。杂芳 基；R8为氢!、氣、卤素、-CN、羟基、烷氧基、环烷氧基、C i_12烷基、C 2_12烯基、C 2_12炔基、C 3_12 环烷基、C6_12芳基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基；（CR8R 9)m表示0~m个（CR8R9)相 连，其中各个R 8以及各个R9相同或彼此不同，各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、羟基、烷 氧基、Cp 12烷基、C 2_12烯基、C 2_12炔基、C 3_12环烷基、C 6_12芳基、3-12兀杂环烷基或5-12 元杂芳基；或R8、R9、以及与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的(： 3_12碳 环或C2_2(l杂环；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、碳环、杂环、杂环烷基、芳基、或杂芳 基可任选地被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-CN、-CF 3、-NO2、氧代、R5、-C(= Y)R5、-C( = Y) OR5、-C ( = Y) NR5R6、-(CR8R9) mNR5R6、-(CR8R9) mOR5、-NR5R6、-NR7C ( = Y) R5、-Nk7C ( = Y) OR6、-NR7C ( = Y) NR5R6、- (CR8R9)mNR7S02R5、= NR7、OR5、-OC ( = Y) R5、-OC (= Y) OR5、OC ( = Y) NR5R6、-OS (O)2 (OR5)、-OP ( = Y) (OR5) (OR6)、-OP (OR5) (OR6)、-SR5、-S(O) R5、-S (0) 2R5、-S (0) 2NR5R6、-S (0) (OR5)、-S (0)2 (OR5)、-SC ( = Y) R5、-SC ( = Y) OR5、SC ( = Y) NR5R6、Ch2烷基、C 2_8烯基、C 2_8炔基、C 3_12碳环基、C 2_2。杂环基、C 6_2。芳基或C η。杂芳基； Y 为 0、S、或 NR7; m和k独立地为0、1、2、3、4、5或6。
3. 根据权利要求2所述的吉西他滨衍生物，其特征在于，当R1为烷基时，所述的烷基为 CV6烷基，当R 1为烷基时，所述的C ^烷基为C i_3烷基，当R 4、R4a、R4b、R4$P R 46各自独立地为 卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I ;和/或，当R4、R4a、R4b、R4，P R4e各自独立地为烷基时， 所述的烷基为Cp6烷基；和/或，当R4、R 4a、R4b、R4，P 1?46各自独立地为烷氧基时，所述的烷 氧基为Cp6烷氧基。
4. 根据权利要求3所述的吉西他滨衍生物，其特征在于，当R 5、R5'、R6、R7和R 7'各自独 立地为CV12烷基时，所述的C i_12烷基为C ^烷基；当R 5、R5'、R6、R7和R 7'各自独立地为C^6 烷基或C6_2(l芳基时，所述的C ^烷基为C η烷基，所述的C 6_2(|芳基为C 6_1(|芳基；当R 5、R5'、 R6、R7和R 7'各自独立地为CV4烷基或C 6_1(|芳基时，所述的C η烷基为叔丁基或甲基，所述的 C6_1(l芳基为苯基；当R 5、R5'、R6、R7和R 7'各自独立地为烷基时，所述的烷基的取代基为羟基； 当R5、R5'、R 6、R7和R 7'各自独立地为烷基时，所述的烷基为（S)-α-羟乙基，（R)-α-羟乙 基，羟甲基或者α-羟基异丙基；当R 2SC i_12烷基时，所述的C i_12烷基为C η烷基，当R2 为Cp6烷基时，所述的C η烷基为C μ烷基。
5. 根据权利要求4所述的吉西他滨衍生物，其特征在于，当R 2为C ^烷基时， 所述的Ch2^基的取代基为C 2_2Q杂环基或-NR 7C ( = Y) R5,当妒为C i_12烷基，所述的 (^_12烷基的取代基为C2_ 2(l杂环基时，所述C2_2(l杂环基被选自下列的一个或多个基团取 代：卤素、-CN、-CF 3、-N02、氧代、R5、-C( = Y)R5、-C( = Y)0R5、-C( = Y)NR5R6、-(CR8R9) nNR5R6、-(CR8R9) nOR5、-NR5R6、-NR7C ( = Y) R5、-NR7C ( = Y) OR6、-NR7C ( = Y) NR5R6、-(CR8R9) mNR7S02R5、= NR7、OR5、-OC ( = Y) R5、-OC ( = Y) OR5、-OC ( = Y) NR5R6、-OS (0) 2 (OR5)、-OP (= Y) (OR5) (OR6)、-OP (OR5) (OR6)、-SR5、-S (0) R5、-S (0) 2R5、-S (0) 2NR5R6、-S (0) (OR5)、-S (O) 2 (OR5)、-SC ( = Y) R5、-SC ( = Y) OR5、-SC ( = Y) NR5R6、Ch2烷基、C 2_8烯基、C 2_8 炔基、(：3_12碳环基、C 2_2Q杂环基、C 6_2Q芳基或C ^杂芳基。
6. 根据权利要求5所述的吉西他滨衍生物，其特征在于，当1?2为C i_12烷基，所述的C i_12 烷基的取代基为C2_2(l杂环基，所述C 2_2(|杂环基被C i_12烷基取代时，所述的C i_12烷基为C i_6烧 基，当R2为Ch2烷基，所述的C 基的取代基为C 2_2(|杂环基，所述C 2_2(!杂环基被C i_6烧 基取代时，所述的Cp6烷基为C η烷基，当R 2为C i_12烷基，所述的C ^^烷基的取代基为C 2_M 杂环基，所述C2_2(l杂环基被C i_12烷基取代时，该C i_12烷基被羟基取代。
7. 根据权利要求6所述的吉西他滨衍生物，其特征在于，当1?2为C i_12烷基，所述的C i_12 烷基的取代基为C2-20杂环基，所述C2_2(l杂环基被C i_12烷基取代时，该C i_12烷基被羟基取 代后形成羟乙基或α -羟基异丙基，当妒为C i_12烷基，所述的C ^^烷基的取代基为C 2_2(|杂 环基时，所述的C2_2(l杂环基为C 2_8饱和杂环基，其中杂原子为N、0或S ;和/或，当R2为C 2_2(| 杂环基时，所述C2_2(l杂环基被C ( = Y) OR 5取代，其中杂原子为N、0或S，当R 2为C i_12烷基， 所述的(^_12烷基的取代基为C 2_2(!杂环基时，所述的C 2_2(!杂环基为C 4_5饱和杂环基；所述R 3 为(；-(：6的烷基，1?3为正戊基或异戊基。
8. 根据权利要求2至7中任意一项所述的吉西他滨衍生物的制备方法，其特征在于，将 化合物II
在分枝杆菌 Mycobacteriumsp. NRRLB-3683作用下发酵，得到化合物III将所述 化合物III水解，提纯，得到通式（I)化合物；其中
R1为乙基、甲基、丙基或环丙基；R2为卤素洱3为C1-C 8的烷基或式（II)化合物；R为 C「C4的烷基； 所述发酵培养的pH为6. 5-7. 5,所述发酵培养的接种量为8-10 %，罐压为 0· 04-0. 05MPa，空气流量为 0· 1-0. 2VVM ; 所述化合物III水解的反应剂为质量浓度为25-30%的硫酸； 所述提纯的步骤为：把产物分层，油层减压浓缩，加入乙醇，室温下搅拌，静止，分层，将 乙醇浓缩，烘干，加入石油醚，回流打浆，冷却至室温，抽滤，即得。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述发酵步骤中，每IOg化合物II，发 酵培养基为：酵母膏或酵母粉7-llg、葡萄糖7-10g、硝酸钠或硝酸钾4-6g、磷酸二氢钠或磷 酸二氢钾4-6g、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾3-7g。
10. -种根据权利要求1至7任意一项所述的吉西他滨衍生物在制备治疗胃癌或鼻咽 癌的药物中的用途。
【专利摘要】本发明公开了一种通式(I)所示的吉西他滨衍生物：其中R1为乙基、甲基、丙基或环丙基；R2为卤素；R3为C1-C8的烷基或式(II)化合物取代基：本发明还提供一种吉西他滨衍生物的制备方法，所述吉西他滨衍生物稳定性好，疗效高，且毒性低，可有效的配合化疗，提高治疗效果。
【IPC分类】C07H19-073, C07H1-00, C12P19-38, A61P35-00, C12R1-32
【公开号】CN104650169
【申请号】CN201510076923
【发明人】毛凯
【申请人】新昌县大成生物科技有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年2月13日