一种肽类树状大分子药物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医学领域，具体涉及一种治疗型肽类树状大分子抗癌药物。 技术背景
[0002] 随着环境污染、食品安全等问题日趋严重，恶性肿瘤等重大疾病的发病率显著增 高，疾病治疗引起了人们的广泛关注。目前，基于化学药物的化疗是目前最行之有效的疾病 治疗方法之一；通过药物分子作用于肿瘤细胞以实现疾病治疗的目的。然而，新药的开发和 应用一直以来是癌症治疗研究的重大难题，但新药的开发是提高药物治疗效果、降低毒副 作用、实现多药耐药逆转的重大策略。
[0003] 中国是世界上最大的药物生产和出口大国，但其中仿制药生产占到97%以上。为 了实现由医药大国向医药强国的发展目标，加强创新药物的研究和开发势在必行。国家通 过各种政策、科技项目等推动"重大新药创制"的发展，鼓励创新药研发、引导新药产业化。 到目前为止，发明拥有自主知识产权的新药仍然是我国药物研发的重大挑战。新的靶标探 索和新药的分子设计是新药研制的重要突破口。
[0004] 近年来，天然产物提取、前药和金属类药物的研究和开发在癌症治疗中卓有成效。 引人注目的是，基于天然氨基酸的肽类药物在抗肿瘤治疗的优势不断凸显，例如其特异性 的作用靶点、高效的生物学活性和低的毒副作用。研究者们正试图通过设计和构建具有不 同氨基酸序列和分子结构的肽类药物以获得高效的抗肿瘤药物。目前，肽类药物面临的重 大挑战在于生产成本高、合成和纯化难度大、水溶性差、细胞摄取量低等主要问题；因此开 发一类具有易合成、高效的肽类药物对新药研制具有重大意义。
【发明内容】
[0005] 基于肽类树状大分子的结构精确、多官能度、生物学活性和仿生功能等方面的特 点，肽类树状大分子具有成为一种新型肽类药物的潜质。开发一种治疗型树状大分子抗肿 瘤药物不仅是从分子结构的角度拓展了肽类新药的开发，同时也完善了树状大分子在生物 医学领域的研究。本
【发明内容】
，既区别于以往的载体型树状大分子对药物负载的功能开发， 又区别于以往线型肽类药物的研制，是一种在结构和组成上创新的肽类新药研制。在此基 础上，本发明提供了一种治疗型肽类树状大分子抗癌药物，利用肽类树状大分子的放大效 应有效地放大氨基酸中的生物活性基团的生物功能，进而实现疾病治疗的目的。
[0006] 本发明通过以下技术方案来实现：
[0007] -种治疗型肽类树状大分子药物，包括肽类树状大分子骨架和端基功能化基团。 通过所述端基功能化基团保证药物的生物学活性，所述肽类树状大分子外围可以接枝大量 的端基功能化基团，从而通过树状大分子的放大效应有效地放大端基功能化基团的生物学 效应。
[0008] 作为可选方式，在上述肽类树状大分子药物中，所述端基功能化基团为具有生物 学活性的氨基酸。有效利用氨基酸的生物学功能和生物大分子相互作用特性，且氨基酸残 基可以改善药物理化性质（如溶解性），便于在体内发挥治疗作用。氨基酸既作为端基功 能化基团又作为肽类树状大分子骨架的支化单元，使肽类树状大分子药物结构更紧凑和精 确，具有易合成、易纯化、水溶性好等特性。
[0009] 作为可选方式，在上述肽类树状大分子药物中，所述端基功能化基团含有吲哚环。 吲哚环能够与核酸相互作用，利用树状大分子的放大效应和核酸超分子作用，干扰细胞周 期，可以实现其抗肿瘤活性。
[0010] 作为可选方式，在上述肽类树状大分子药物中，所述端基功能化基团为色氨酸。利 用色氨酸中的吲哚环作为活性基团，利用色氨酸的吲哚环与核酸超分子作用，引起细胞凋 亡，从而实现肿瘤的治疗；氨基酸残基可以增强药物水溶性；同时色氨酸还作为肽类树状 大分子骨架的一部分支化单兀。
[0011]作为可选方式，在上述肽类树状大分子药物中，所述肽类树状大分子是以氨基酸 为支化单元的一代或二代或三代或四代肽类树状大分子。
[0012] 作为可选方式，在上述肽类树状大分子药物中，所述肽类树状大分子骨架中的支 化单元为赖氨酸、丝氨酸、谷氨酸、精氨酸、组氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、色氨酸中的 至少一种。
[0013] 作为可选方式，在上述肽类树状大分子药物中，所述肽类树状大分子为扇形或球 形。采用肽类树状大分子使所述药物具体类球蛋白的结构。
[0014] 作为可选方式，在上述肽类树状大分子药物中，所述的肽类树状大分子的结构式 如下：
[0015]
【主权项】
1. 一种肽类树状大分子药物，其特征在于：包括肽类树状大分子骨架和端基功能化基 团。
2. 根据权利要求1所述的肽类树状大分子药物，其特征在于，所述端基功能化基团含 有吲哚环。
3. 根据权利要求1所述的肽类树状大分子药物，其特征在于，所述端基功能化基团为 色氨酸。
4. 根据权利要求1所述的肽类树状大分子药物，其特征在于，所述肽类树状大分子中 的支化单元为赖氨酸、丝氨酸、谷氨酸、精氨酸、组氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、色氨酸 中的至少一种。
5. 根据权利要求1所述的肽类树状大分子药物，其特征在于，所述肽类树状大分子为 球形。
6. 根据权利要求5所述的肽类树状大分子药物，其特征在于，所述的肽类树状大分子 的结构式如下：
其中Rm代表球形分子的核心分子，m代表核心分子的官能度，核心分子的官能度可以 为3、4、6或8 ;K为氨基酸支化单元，G 1.0 和G 2. O分别代表一代和二代肽类树状大分子； η代表端基功能化基团。
7. 根据权利要求6所述的肽类树状大分子药物，其特征在于，所述核心分子为
8. -种如权利要求1-7中任意一个所述的肽类树状大分子药物的制备方法，其特征在 于，包括以下步骤： (1) 制备肽类树状大分子； (2) 在肽类树状大分子外围接枝端基功能化基团。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤（2)中通过氨基与羧基的 缩合反应将端基功能化基团接枝到肽类树状大分子外围。
10. -种如权利要求1-7中任意一个所述的肽类树状大分子药物在制备抗肿瘤药物中 的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种肽类树状大分子药物及其制备方法和应用，属于生物医学领域，所述药物包括肽类树状大分子骨架和端基功能化基团。通过所述端基功能化基团保证药物的生物学活性，所述肽类树状大分子外围可以接枝大量的端基功能化基团，从而通过树状大分子的放大效应有效地放大端基功能化基团的生物学效应。所述药物具有精确的分子结构，丰富的表面官能团，良好的水溶性，还具有类球蛋白和易被细胞摄取等生物学特点，丰富了肽类树状大分子的生物学应有和促进了肽类药物的发展。所述的制备方法，工艺简单，且能够通过控制各原料的配备来精确控制肽类树状大分子药物的结构。
【IPC分类】C07K14-00, A61P35-00, A61K38-16
【公开号】CN104650194
【申请号】CN201510079479
【发明人】顾忠伟, 徐翔晖, 张晓 , 李亚超, 李芸焜, 张志军
【申请人】四川大学
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年2月14日