鬼臼毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种鬼白毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。
【背景技术】
[000引依托波巧巧toposide，VP-16)和替巧泊巧（VM-26)是临床上治疗肿瘤的鬼白毒素 类衍生物，依托泊巧在临床上常与顺销联合用于治疗肺癌及睾丸癌，疗效较好，也用于淋己 瘤的治疗。替巧泊巧主要治疗何杰金和非何杰金淋己瘤且具有明显效应，对脑瘤，儿童淋己 细胞性白血病也有治疗作用。但是，上述抗肿瘤药物的抑瘤谱比较窄，同时伴有严重的骨髓 抑制及胃肠道副反应等。鬼白毒素类衍生物一般对人口腔上皮癌（KB)细胞W及对小鼠淋 己细胞白血病细胞（L1210)具有很好的增殖抑制作用，而对人肺癌（非小细胞肺癌细胞株 A549)细胞没有增殖抑制作用或很差，因此，本领域亟需寻找一种抗瘤谱广的鬼白毒素类衍 生物，W有效解决鬼白毒素类化合物抗瘤谱窄，毒副作用大等缺陷。
【发明内容】
[0003] 本发明所要解决的技术问题是为了解决现有的鬼白毒素衍生物的抑瘤谱比较窄， 有严重的骨髓抑制及胃肠道副反应等，而提供了一种与现有技术完全不同的鬼白毒素衍生 物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的鬼白毒素衍生物具有良好的肿瘤细胞抑制活 性，一些化合物的抗肿瘤活性明显优于依托泊巧，部分化合物对人肺癌细胞（非小细胞肺 癌细胞株A549)具有较好的抑制活性，该为扩大鬼白毒素类化合物的抗瘤谱，并开发高效 低毒的鬼白毒素类衍生物提供了新的研发方向，并且本发明的鬼白毒素衍生物的制备方法 简单，具有良好的市场开发前景。
[0004] 本发明提供了下列通式I所示鬼白毒素衍生物、其立体异构体、互变异构体、药学 上可接受的盐、前药或溶剂化物；
[0005]
【主权项】
1. 一种通式I所示鬼白毒素衍生物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、 前药或溶剂化物；
其中，用*号标注的碳为α构型手性碳或β构型手性碳； X为氧或氮； R1为单取代或多取代，取代位置任意，R 卤素、C C 4的烷基、C C 4的烷氧基、氨 基、硝基和羟基中的一种或多种；R2为氢或C C 4的烷基； 当X为0,且R1为单取代时，R i不为2-氯，6-氯或5-溴； 当X为N，且R1为单取代时，R i不为2-氯或6-氯； 当X为N，且R1为双取代时，R i不为4-氯和6-甲基； 当R2为氛时，用*号标注的碳为β构型手性碳；当I为C :~C 4的烷基时，用*标注 的碳为α构型手性碳。
2. 如权利要求1所述的通式I所示的鬼白毒素衍生物、其立体异构体、互变异构体、药 学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其特征在于， 札中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘； 和/或，&或R2中，所述的C C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基或丁基； 和/或，R1中，所述的C C 4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
3. 如权利要求1所述的通式I所示的鬼白毒素衍生物、其立体异构体、互变异构体、药 学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其特征在于，&表示的取代基位于吡啶环的碳原子的2 位、5位和6位中的一个或多个。
4. 如权利要求1所述的通式I所示的鬼白毒素衍生物、其立体异构体、互变异构体、药 学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其特征在于， 当X为氧，R2为氢时，R $卤素、C1- C4的烷基、C1- C4的烷氧基、氨基和羟基中的一 种或多种；&表示的取代基位于吡啶环的碳原子的2位、5位和6位中的一个或多个； 当X为氧，馬为C广C 4的烷基时，R $卤素、C广C 4的烷基、C广C 4的烷氧基、氨基 和羟基中的一种或多种；&表示的取代基位于吡啶环的碳原子的2位、5位和6位中的一个 或多个； 当X为氮，R2为氢时，R $卤素、C1- C4的烷基、C1- C4的烷氧基、氨基和羟基中的一 种或多种；&表示的取代基位于吡啶环的碳原子的2位、5位和6位中的一个或多个。
5. 如权利要求4所述的通式I所示的鬼白毒素衍生物、其立体异构体、互变异构体、药 学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其特征在于， 当X为氧，R2为氢时,R1为卤素、Ci~C4的烷氧基和氨基中的一种或多种；当R 1为卤素 和/或氨基时，&表示的取代基位于吡啶环的碳原子的2位、5位和6位中的一个或多个； 当札为C C 4的烷氧基时，R 1表示的取代基位于吡啶环的碳原子的6位； 当X为氧，馬为C C4的烷基时，R1为卤素、Ci~C4的烷氧基和氨基中的一种或多种； 当札为卤素和/或氨基时，R :表示的取代基位于吡啶环的碳原子的2位、5位和6位中的一 个或多个；当&为C C 4的烷氧基时，R 1表示的取代基位于吡啶环的碳原子的2位； 当X为氮，R2为氢时，R1为卤素 、C C4的烷基、C C4的烷氧基和氨基中的一种或 多种；当札为C ^ C 4的烷基和/或氨基时，R肩示的取代基位于吡啶环的碳原子的2位、 5位和6位中的一个或多个；当札为C C 4的烷氧基时，R 1表示的取代基位于吡啶环的碳 原子的6位；当R1为卤素时，R i为单取代；R 1表示的取代基位于吡啶环的碳原子的5位。
6. 如权利要求1所述的通式I所示的鬼白毒素衍生物、其立体异构体、互变异构体、药 学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其特征在于，X为氧或氮，R 2为氢，R :为氨基。
7. 如权利要求1所述的通式I所示的鬼白毒素衍生物、其立体异构体、互变异构体、药 学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其特征在于，其为如下任一化合物：
8. -种如权利要求1所述的通式I所示的鬼白毒素衍生物、其立体异构体、互变异构 体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物在制备用于治疗癌症药物中的应用。
9. 如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的癌症为肺癌、口腔癌、肝癌或白血病。
10. 如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肺癌为人非小细胞肺癌；和/或，所 述的口腔癌为人口腔上皮癌。
11. 如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的癌症的肿瘤细胞为人非小细胞肺 癌细胞、人口腔癌上皮细胞、人肝癌细胞或小鼠淋巴白血病细胞。
12. 如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的人非小细胞肺癌细胞为人非小细 胞肺癌细胞株A549 ;和/或，所述的人口腔癌细胞为人口腔癌上皮细胞株KB ;和/或，所述 的人肝癌细胞为人肝癌细胞株IfepG2 ;和/或，所述的小鼠淋巴白血病细胞为小鼠淋巴细胞 白血病细胞株L1210。
13. -种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1所述的通式I所示的鬼白毒素 衍生物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物中的一种或多种， 以及药学上可接受的赋形剂。
14. 如权利要求1所述的通式I所示鬼白毒素衍生物的制备方法，其特征在于，其包含 下列步骤：有机溶剂中，碱的存在下，在缩合剂的作用下，将如式A所示的化合物或其盐，与 如式B所示的化合物进行如下所示的反应；
其中，R为羟基或氨基；*、Rl和R2的定义如权利要求1~6任一项所述。
15. 如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂中，碱的存在下，在缩合剂 和催化剂的作用下，将如式A所示的化合物或其盐，与如式B所示的化合物进行反应。
16. 如权利要求15所述的制备方法，其特征在于， 所述的如式A所示的化合物的盐为如式A所示的化合物的盐酸盐； 和/或，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂和/或酰胺类溶剂； 和/或，所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸、Ν，Ν' -二环己 基碳二酰亚胺和氰基磷酸二乙酯中的一种或多种；或者，所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基 丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸、Ν，Ν'-二环己基碳二酰亚胺和氰基磷酸二乙酯中的一种或多 种，与1-羟基苯并三氮唑的混合物；所述的混合物较佳地为1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基 碳二亚胺盐酸与1-羟基苯并三氮唑的混合物；其中，1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚 胺盐酸与1-羟基苯并三氮唑的摩尔比较佳地为1:1 ; 和/或，所述的碱为有机碱； 和/或，所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶； 和/或，所述的碱，与如式A所示的化合物或其盐的摩尔比为1:1~3:1 ; 和/或，所述的如式A所示的化合物或其盐，与如式B所示的化合物的摩尔比为1:1~ 1:1. 5 ； 和/或，所述的缩合剂，与如式A所示的化合物或其盐的摩尔比为1:1~3:1 ; 和/或，所述的催化剂，与如式A所示的化合物或其盐的摩尔比为0.05:1~0. 1:1 ; 和/或，所述的有机溶剂，与如式A所示的化合物或其盐的质量体积比为lmL/g~ 10mL/g ； 和/或，所述的反应的温度为〇~30°C。
17. 如权利要求16所述的制备方法，其特征在于， 当X为0时，将如式A所示的化合物与如式B所示的化合物进行酯化反应；所述的有机 溶剂为卤代烃类溶剂；所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸和/或 Ν，Ν' -二环己基碳二酰亚胺；或者，所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚 胺盐酸和/或Ν，Ν' -二环己基碳二酰亚胺，与1-羟基苯并三氮唑的混合物； 当X为N时，将如式A所示的化合物的盐与如式B所示的化合物进行酰胺化反应； 所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂和/或酰胺类溶剂；所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙 基）-3-乙基碳二亚胺盐酸和/或氰基磷酸二乙酯；或者，所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基 丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸和/或氰基磷酸二乙酯，与1-羟基苯并三氮唑的混合物。
【专利摘要】本发明公开了一种通式I所示的鬼臼毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的通式I所示鬼臼毒素衍生物中，X为氧或氮；R1为单取代或多取代，取代位置任意，为卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、硝基和羟基中的一种或多种；R2为氢或C1～C4的烷基。本发明的鬼臼毒素衍生物具有良好的肿瘤细胞抑制活性，一些化合物的抗肿瘤活性明显优于依托泊苷，部分化合物对人肺癌细胞，尤其是非小细胞肺癌细胞株A549具有较好的抑制活性，这为开发广谱、高效低毒的鬼臼毒素类衍生物提供了新的研发方向，并且本发明的鬼臼毒素衍生物的制备方法简单，具有良好的市场开发前景。
【IPC分类】A61K31-455, C07D493-04, A61K31-443, A61P35-00, A61P35-02
【公开号】CN104672249
【申请号】CN201410690846
【发明人】肖旭华, 孙亚飞, 沈舜义, 刘全海, 肖璘, 樊钱永, 张志宏, 任岩松, 姚利霞, 张锴婷
【申请人】上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2014年11月25日
【公告号】WO2015078344A1