作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物的制作方法
【专利说明】作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物
[0001] 本发明涉及能够调节维甲酸受体相关的孤儿受体RORc(RORY)功能的化合物以 及此类化合物在治疗自身免疫性疾病中的用途。
[0002] T辅助性17细胞（Thl7)为能够分泌白介素（IL)-17的⑶4+T细胞，其与自身免 疫性疾病的发病机理有关，例如类风湿性关节炎、肠易激综合证、银肩病、银肩病性关节炎 和脊柱关节炎（spondyloarthridities)。维甲酸相关的孤儿受体y(RORy或RORc)被 公认为是Thl7细胞分化所必须的转录因子。RORc为核激素受体亚族的孤儿成员，包括 RORa(R〇Ra)和R〇R0 (R〇Rb)。RORc通过与作为单体的DNA结合而控制基因转录。有人提 出对RORc的选择性调节可以作为发现和开发Thl7细胞相关的自身免疫性疾病的途径。
[0003] 因此，需要能够抑制RORc的化合物，用于治疗自身免疫性疾病，例如类风湿性关 节炎、肠易激综合证、银肩病、银肩病性关节炎和脊柱关节炎。
[0004] 本发明提供了式la或lb化合物或其可药用的盐：
【主权项】
1. 式Ia或Ib化合物或其可药用的盐：
其中： m为O或1 ; η为O或1 ; r 为O - 3 ; A 为：键厂CH2- ;_NRa_ ;或; X1U和X 4中的一或两个为N，其它为CRb;或X 1U和X 4中的三个为N，另一个为 CRb;或每个X \X2、X3和X 4均为CRb; R1U和R 4每一个独立为：氢；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一或 多次； R5为：C η烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C η烷基；C η烷氧基-C η烷基；或羟基-C η 烷基，其中所述(V6烷基、c3_6环烷基和c3_ 6环烷基-CV6烷基部分可以被卤素取代一或多次； 每个R6独立为：C K烷基；卤素 ；C K烷氧基；或氛基；其中所述C K烷基部分可以是未 取代的或者被卤素取代一或多次； R7为：C η烷基磺酰基；C 3_6环烷基磺酰基；C 3_6环烷基-C η烷基磺酰基；氨基磺酰基； (^6烷基横醜基氣基；C ^烷基幾基；C 3_6环烷基幾基；C 3_6环烷基-C i_6烷基幾基；或氣基幾 基，其中所述Cp6烷基、C 3_6环烷基和C 3_6环烷基-C H烷基部分可以是未取代的或者被卤素 取代一或多次； R8为：氛；(^_6烷基；卤素 ；C K烷氧基；或氛基；其中所述C K烷基部分可以是未取代的 或者被卤素取代一或多次； RaS :氢；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；且 每个Rb独立为：氛；Cp6烷基；卤素；Cp6烷氧基；或氛基；其中所述Cp 6烷基部分可以是 未取代的或者被卤素取代一或多次。
2. 权利要求1的化合物，其中m为0。
3. 权利要求1或2的化合物，其中η为0。
4. 权利要求1或2的化合物，其中η为1。
5. 权利要求1 一 3中任一项的化合物，其中r为0或1。
6. 权利要求1 一 5中任一项的化合物，其中A为键。
7. 权利要求1 一 5中任一项的化合物，其中A为-0-。
8. 权利要求1 一 7中任一项的化合物，其中每个X \X2、X3和X 4均为CRb。
9. 权利要求1 一 8中任一项的化合物，其中Rb为氢。
10. 权利要求1 一 9中任一项的化合物，其中R \ R2、R3和R 4为氢。
11. 权利要求1 - 10中任一项的化合物，其中R5为C ^烷基。
12. 权利要求1 一 11任一项中的化合物，其中R6为卤素或三氟甲基。
13. 权利要求1 一 12中任一项的化合物，其中R7为C η烷基磺酰基；C η烷基磺酰基氨 基；氣基横醜基；或氣基幾基。
14. 权利要求1 一 13中任一项的化合物，其中R 7为C η烷基磺酰基。
15. 权利要求1 一 13中任一项的化合物，其中R 7为氨基磺酰基。
16. 权利要求1 一 13中任一项的化合物，其中R 7为C η烷基磺酰基氨基。
17. 权利要求1 一 13中任一项的化合物，其中R 7为氨基羰基。
18. 权利要求1 一 13中任一项的化合物，其中R 7为C η烷基磺酰基氨基。
19. 权利要求1 - 18中任一项的化合物，其中R8为氢。
20. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为式III化合物： 其中：
s为0 - 2 ;并且 每个R9独立为：C ^烷基；1?素 ；C ^烷氧基；或卤代-C i_6烷基。
21. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为式IV化合物：
其中： s为0 - 2 ;并且 每个R9独立为：C ^烷基；1?素 ；C ^烷氧基；或卤代-C i_6烷基。
22. 组合物，所述组合物包含： (a) 药学上可接受的载体；和 (b) 权利要求1 一 21中任一项的化合物。
23. 治疗关节炎的方法，所述方法包括给予需要其治疗的个体有效量的权利要求1 一 21中任一项的化合物。
24. 权利要求1 一 21中任一项的化合物，用作治疗活性物质。
25. 权利要求1 一 21中任一项的化合物在治疗和预防关节炎中的用途。
26. 权利要求1 一 21中任一项的化合物，用于治疗和预防关节炎。
27. 权利要求1 一 21中任一项的化合物在制备用于治疗和预防关节炎的药物中的用 途D
28. 上述本发明。
【专利摘要】本发明公开式Ia或Ib化合物或其药学上可接受的盐，在式Ia或Ib中，m、n、r、A、X1、X2、X3、X4、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定义。本发明也公开了制备上述化合物的方法以及使用所述化合物治疗炎性疾病例如关节炎的方法。
【IPC分类】C07C311-44, A61P29-00, A61P37-00, C07C311-16, A61K31-18, C07C311-21, C07C311-29, C07C311-39
【公开号】CN104684891
【申请号】CN201380051310
【发明人】范 奈尔 M·博迪, B·法贝尔, O·勒内, S·沃德
【申请人】弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年12月9日
【公告号】CA2886471A1, US20140163110, WO2014090710A1