一种金刚烷胺类衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种金刚烷胺类衍生物及其制备方法和应 用。
【背景技术】
[0002] 1964年Davies，W.L.发现金刚烷胺具有抗病毒的作用，可用于A型流感病毒的预 防与治疗。通过对金刚烷胺类化合物及其衍生物几十年的研究，表明含金刚烷基的化合物 具有广泛的生理活性，如抗病毒（流感、疱疹、丙型肝炎，艾滋病病毒），抗糖尿病，抗中枢系 统性疾病（帕金森症、阿尔茨海默病）。如盐酸金刚烧胺可用于原发性帕金森病、脑炎后的 帕金森综合征、药物诱发的锥体外系反应、一氧化碳中毒后帕金森综合征及老年人合并有 脑动脉硬化的帕金森综合征。也可用于预防或治疗亚洲甲-II型流感病毒所引起的呼吸道 感染。盐酸美金刚用于治疗中重度阿尔茨海默病。维达列汀、沙格列汀用于II型糖尿病的 治疗。因此，对于金刚烷胺类化合物的开发和利用具有广阔的市场前景。
[0003]目前从金刚烷基母核出发，定向在其非桥头碳原子上定向引入其他基团，主要有3 种方法：
[0004] 1.从N-(l-金刚烷基）-邻苯二甲酰亚胺为原料，在光催化下形成2, 4-亚甲基金 刚烷，经过水解得到相应的金刚烷胺。其合成路线如下所示：
【主权项】
1. 一种金刚烷胺类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 51 :以金刚烷甲酸类化合i
为起始化合物，经酰胺化生成金刚烷甲酸酰胺 化合
52 :将S1步骤中所得金刚烷甲酸酰胺化合物在过渡金属催化剂催化作用下，与杂芳环 基卤代物、芳基卤代物、脂肪烷基卤代物、卤素分子、金属及类金属试剂或高价碘化物，以及 添加剂存在下发生反应，生成金刚烷甲酰胺2位碳原子衍生化产來
53 :将S2步骤中所得金刚烷甲酰胺2位碳原子衍生化产物经过水解反应， 得金刚烷胺类羧酸衍生i
54 :将S3步骤中所得金刚烷胺类羧酸衍生物经过重排反应后，即得所述金 刚烷胺类衍生彩
其中R1，R2,R3独立为氢，Ch的脂肪烷基，-0H或卤基；R4为芳基、磺酰基、酰基或烷氧 基；X，Y，Z独立为氢、芳基、烷基、卤基、酰氧基或杂环芳基，且X，Y，Z不同时为氢。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S2步骤中过渡金属催化剂为 Pd，Rh，Ru，Cu，Fe，Zn，Ir或Co的化合物。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S2步骤中的卤素分子为Cl2、Br2 或12;所述金属及类金属试剂为B、Zn或Mg的化合物； 所述S2步骤中添加剂为碱、含磷或氮的配体和有机溶剂。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S2步骤中有机溶剂的用量为使 所述金刚烷甲酸酰胺化合物的反应浓度不低于〇.lmol/L。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S3步骤中水解反应条件为：将 S2步骤中所得金刚烷甲酰胺2位碳原子衍生化产物在三氟乙酸和盐酸混合溶液中加热反 应，经过稀释，萃取，洗涤和纯化后生成金刚烷胺类羧酸衍生物。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述三氟乙酸和盐酸的体积比为 2:1，所述加热温度为110°C，搅拌时间为24h。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S4步骤中重排的反应条件为： 将S3步骤中所得金刚烷胺类羧酸衍生物与二氯亚砜中加热反应后，移除二氯亚砜，继续用 丙酮溶解，与叠氮化钠水溶液反应，反应液经过稀释，萃取，洗涤后获得残渣，取残渣在无水 甲苯中回流反应5小时后，移除无水甲苯，加入三氟乙酸和盐酸溶液，室温条件下搅拌，用 甲醇溶解并滴加氢氧化钠溶液反应后，经过萃取，洗涤，旋干纯化后得所述金刚烷胺类衍生 物。
8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述S4步骤中所述加热反应温度为 80°C，所述三氟乙酸和盐酸的体积比为2 :1，所述室温搅拌的时间为14~20h。
9. 一种金刚烷胺类衍生物，其特征在于，所述衍生物结构式如式（I)所示：
其中R1，R2,R3独立为氢，Ch的脂肪烷基，-0H或卤基；R4为芳基、磺酰基、酰基或烷氧 基；X，Y，Z独立为氢、芳基、烷基、卤基、酰氧基或杂环芳基，且X，Y，Z不同时为氢。
10. -种权利要求9所述的金刚烷胺类衍生物在制备预防和治疗流感病毒、中枢神经 系统疾病药物中的应用。
【专利摘要】本发明提供了一种金刚烷胺类衍生物的制备方法，包括以下步骤：以金刚烷甲酸类化合物经酰胺化反应生成金刚烷甲酸酰胺化合物，然后将金刚烷甲酸酰胺化合物在过渡金属催化剂催化作用下，与杂芳环基卤代物、芳基卤代物、脂肪烷基卤代物、卤素分子、金属及类金属试剂或高价碘化物，以及添加剂存在下发生反应，生成金刚烷甲酰胺2位碳原子衍生化产物；再将金刚烷甲酰胺2位碳原子衍生化产物经过水解反应，得金刚烷胺类羧酸衍生物；最后将金刚烷胺类羧酸衍生物经过重排反应后，即得所述金刚烷胺类衍生物；根据本发明提供的制备方法能够在金刚烷胺的2位碳原子上引入种类丰富的基团，并且能够在2位碳原子上构建结构多样性的金刚烷胺类分子。
【IPC分类】A61P25-00, C07C211-38, C07C217-74, C07C209-00, C07C209-56, A61P31-16, C07C211-41, C07C219-24, C07C213-02
【公开号】CN104693039
【申请号】CN201510009169
【发明人】王洪根, 劳业兴, 吴家强, 张尚师
【申请人】中山大学
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年1月6日