一种新化合物1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷及其制备方法和在安耐格列汀 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，涉及一种新化合物1-(二苯基亚甲基）氨基-2-氨 基-2-甲基丙烷，本发明同时涉及了该化合物的制备方法以及其在安耐格列汀 (Anagliptin)合成中的应用。
【背景技术】
[0002] 二肽基肽酶-4 (Dipeptidyl Peptidase4, DPP-4)是二^ 世纪以来最热门的革巴 点之一，用于治疗2-型糖尿病。选择性地抑制DPP-4,抑制内源性肠促胰岛激素(胰高血糖 素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素)失活，促进肠促胰岛激素的作用，从而可改善高血糖控 制。DPP-4抑制剂类药物的上市为糖尿病患者提供了一种新选择，并取得了极大的成功，今 后将上升为抗糖尿病用药市场上的主角。
[0003] 安耐格列汀（Anagliptin)是日本三和化学研究所研制的新一代治疗2-型糖尿 病的DPP-4抑制剂。2011年12月22日，安耐格列汀片的上市申请在日本提交；2012年9 月28日，安耐格列汀片在日本获得批准，并随后于11月30日在日本上市。目前该产品未 在其他国家上市。另外，在韩国，JW药物(先前的Choongwae药物公司）得到许可，正在进 行III期临床试验；兴和（K0WA)株式会社在美国、欧盟的开发已经完成II期临床试验。安 耐格列汀（Anagliptin)的结构如下分子式所示。
【主权项】
1. 一种新化合物1_(二苯基亚甲基）氨基-2-氨基-2-甲基丙烷，如式（I)所示：
2. -种I-(二苯基亚甲基）氨基-2_氨基-2-甲基丙烷的制备方法，其特征在于：以式 (III)化合物，即二苯亚甲基氨基乙腈为起始原料，与溶剂、碱和甲基化试剂混合，通过烷基 化反应合成式（II)化合物，然后，式（II)化合物与还原剂在反应溶剂中，将式（II)化 合物的氰基经过还原反应，得式（I)化合物，即1_(二苯基亚甲基）氨基-2-氨基-2-甲 基丙烷，如工艺1所不：
所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮中的 一种或任意两种混合； 所述的碱为有机碱或无机碱中的一种，所述的有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔 丁醇钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或1，8_二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，所述的无 机碱为NaH、NaOH、KOH、CsOH、Ca(OH) 2、NaHC03、Na2C03、K2C03、Cs2C03或CaO; 所述的甲基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯； 所述的还原剂为非贵金属类还原剂或贵金属类还原剂，所述的非贵金属类还原剂为硼 氢化钠、硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、二异丁基氢化铝、四氢铝锂或红铝溶液，所述的贵金 属类还原剂为雷尼镍、氢氧化钯或二氧化钼； 当还原剂为非贵金属类还原剂时，所述的反应溶剂为无水甲苯或四氢呋喃，还原剂为 贵金属类还原剂时，所述的反应溶剂为醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁 醇。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤： 1) 将二苯亚甲基氨基乙腈与溶剂混合均匀，冷却至〇°C，加入碱和甲基化试剂，在0~ 50°C搅拌烷基化反应6~24h，反应完成后，降温至0~10°C，向体系中加水，析出固体，过 滤，水洗，干燥，得式（II)化合物； 2) 将式（II)化合物和还原剂加入到反应溶剂中，充分溶解后，在-78~80°C反应6~ 24h，反应完成后，经后处理，得式（I)化合物1-(二苯基亚甲基）氨基-2-氨基-2-甲基丙 烧。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于： 步骤1)中，所述的溶剂用量为20mL/g二苯亚甲基氨基乙腈，所述的二苯亚甲基氨基乙 腈与甲基化试剂、碱的摩尔比为1 :(3~7):3,优选1 :5 :3,所述的加水量为20mL/g二苯亚 甲基氣基乙臆； 步骤2)中，所述的还原剂为非贵金属类还原剂时，式（II)化合物与非贵金属类还原剂 的摩尔比为1 :3~6,优选1 :4 ;所述的还原剂为贵金属类还原剂时，式（II)化合物与贵金 属类还原剂的质量比为1 :〇. 05~0. 5,优选1 :0. 1~0. 2 ; 反应溶剂用量为20mL/g式（II)化合物。
5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，反应温度为20~50°C， 反应时间为8~12h;步骤2)中，反应温度为-30~80°C，反应时间为6~12h。
6. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述的还原剂为贵金属类 还原剂时，反应在碱性条件下进行，碱为氢氧化钠，式（II)化合物与氢氧化钠的摩尔比为1 : 2〇
7. -种1-(二苯基亚甲基）氨基-2-氨基-2-甲基丙烷在安耐格列汀合成中的应用，其 特征在于，方法为：首先制备1-(二苯基亚甲基）氨基-2-氨基-2-甲基丙烷，即式（I)化 合物，式（I)化合物与（2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯在碱性条件下缩合合成式（IV) 化合物，式(IV)化合物在酸性条件下水解合成式（V)化合物，式（V)化合物与2-甲基-吡 唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸在敷酸剂、缩合剂、活化剂和碱性条件下缩合得到安耐格列汀， 如工艺2所示：
所述的敷酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶； 所述的缩合剂为能够将2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸的羧酸活化的缩合剂， 优选二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲氨基丙基）-N' -乙基碳二亚胺及其盐酸盐或N，N' -羰 基二咪唑； 所述的活化剂为N-羟基琥珀酰亚胺和1-羟基苯并三唑中的一种或二者组合。
8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于，合成安耐格列汀的方法包括以下步骤： 1) 制备1_(二苯基亚甲基）氨基-2-氨基-2-甲基丙烷，即式（I)化合物； 2) 将式（I)化合物、（2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯、碘化钠和碱混合，溶于溶剂 中，在0~50°C下缩合反应2~6h，得式(IV)化合物； 3) 将式(IV)化合物加入到四氢呋喃和lmol/L盐酸体积比为1:1的混合溶液中，在室 温下反应〇. 5h，得式（V)化合物； 4) 将式（V)化合物和2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸、缚酸剂、缩合剂、活化 剂溶解于反应溶剂中，在0~50°c反应2~6h，得安耐格列汀。
9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于： 步骤2)中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、三乙 胺或二异丙基乙胺，所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亚砜（DMSO)、四氢呋喃 (THF)、丙酮、乙腈、二氧六环、二氯甲烷、甲醇和乙醇中一种或任意两种混合，所述的式（I) 化合物与（2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯、碘化钠、碱的摩尔比为1 :(0. 5~1) :1 :1， 优选1 :0.6 :1 :1，所述的溶剂用量为20mL/g式（I)化合物； 步骤3)中，所述的混合溶液用量为20mL/g式(IV)化合物； 步骤4)中，所述的式（V)化合物与2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸、缚酸剂、 缩合剂、活化剂的摩尔比为1 :1. 1 :4 :(1~2) :(1~2)，优选1 :1. 1 :4 :(1~1. 5) :(1~ 1. 5)，所述的反应溶剂用量为20mL/g式（V)化合物。
10. 根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于：步骤2)中，反应温度为20~40°C， 反应时间为2~6h;步骤4)中，反应温度为25~50°C，反应时间为2~6h。
【专利摘要】本发明涉及一种新化合物1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷及其制备方法和在安耐格列汀合成中的应用。1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷式，即（Ⅰ)化合物，是一种安耐格列汀合成中的关键中间体，该中间体稳定、易得，对于合成最终目标化合物起到了至关重要的作用，且本发明方法工艺流程简单，收率较高，适合大规模生产。
【IPC分类】C07C249-02, C07C251-24, C07D487-04
【公开号】CN104693065
【申请号】CN201510120512
【发明人】甄宜战, 张志强, 高常松, 柴迪坤, 李娜娜
【申请人】济南百诺医药科技开发有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年3月19日