一种3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的高效化学合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种高纯度、高得率、低能耗、易操作、适合工业化生产的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的高效化学合成方法。
【背景技术】
[0002]喹乙醇是一种抗菌促生长剂，由于其过量会在动物体内残留，具有明显的蓄积毒性和DNA损伤等毒副作用，欧盟于1999年禁止在食品源动物养殖过程中使用该药作促生长添加剂，我国于2001年和2005年分别规定喹乙醇禁用于体重超过35 kg的猪、家禽和水产养殖。喹乙醇本身不稳定，在动物体内会发生代谢，而其代谢产物一3-甲基-喹噁啉-2-羧酸是联合国粮食与农业组织和世界卫生组织(FA0/WH0)食品添加剂专家联合委员会认定的喹乙醇残留标识物，近年来国内外逐渐加大了对3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的研究和检测。
[0003]目前，3-甲基-喹噁啉-2-羧酸化学合成方法已有几个专利申请，而华中农业大学申请的专利(3-甲基喹喔啉-2-羧酸的化学合成方法，专利申请号:200710051391)是操作相对最简单、得率相对最高的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸合成方法，该方法以喹乙醇为原料，采用脱氧、水解两步反应进行合成。我们对喹乙醇的脱氧反应原理(见附图1)分析为:脱氧剂低亚硫酸钠结构上的硫原子因存在孤对电子具有很强的亲核性，可以对喹乙醇的喹噁啉环上具有亲电性的2号位碳和3号位碳发生亲核攻击，经过三步电子转移得到脱氧产物。该脱氧反应对溶剂介质有如下要求:(I)由于喹乙醇的喹噁啉环上的2号位碳连接的甲基和3号位碳连接的N-甲酰乙醇胺基对碱敏感，为保护这些基团，溶剂介质必须是中性或酸性的，(2)溶剂介质必须是R-H结构，且R基团具有吸电子诱导效应，促进溶剂介质的氢原子与喹乙醇的喹噁啉环上氧原子进行结合，进而促进脱氧反应。华中农业大学申请的专利采用的溶剂介质是水，本发明采用乙醇水溶液作为溶剂介质，由于乙醇的烷氧基吸电子诱导效应大于水的羟基，因此，采用乙醇水溶液作为溶剂介质，既可保证喹乙醇的充分溶解，又可促进脱氧反应发生，充分保证喹乙醇的喹噁啉环上两个氧原子脱氧完全，从而提高3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的纯度和得率；同时，脱氧反应是在加热回流的条件下进行，乙醇水溶液的沸点低于水的沸点，可降低能耗。因此，本发明的核心就是从脱氧反应原理入手进行创新，获得一种高纯度、高得率、低能耗、易操作、适合工业化生产的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的高效化学合成方法。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种高纯度、高得率、低能耗、易操作、适合工业化生产的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的高效化学合成方法，满足研究和工业化生产需求。
[0005]本发明的技术方案:
一种高纯度、高得率、低能耗、易操作、适合工业化生产的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的高效化学合成方法，其步骤如下: (I)以喹乙醇为原料、浓度为5%-80% (体积比)的乙醇水溶液为溶剂，加入三口圆底烧瓶中，加热、搅拌下至溶解。往上述热溶液中滴加饱和低亚硫酸钠热溶液，加热回流下搅拌反应1-5小时，反应完毕后将反应液转移到圆底烧瓶中旋蒸去除乙醇，冷却后用乙酸乙酯(或三氯甲烷、乙醚)进行萃取，收集有机相，用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥脱水，旋转蒸发，得中间产物N- (2-羟乙基)-3-甲基-2-喹噁啉酰胺。
[0006](2)以N-(2_羟乙基)-3-甲基-2-喹噁啉酰胺为原料，添加10%_20%的氢氧化钠水溶液加热、搅拌下2-4小时进行水解，反应完毕后冷却反应液至室温，用浓盐酸调pH值(pH为2-4)至沉淀完全析出，静置、过滤(用水反复冲洗滤渣)，然后干燥至恒重，得3-甲基-喹噁啉-2-羧酸粗品。粗品用乙酸乙酯(或甲醇)重结晶，得到白色或淡粉色晶体，通过高效液相色谱保留时间比较、高效液相色谱-质谱联用鉴定以及核磁共振鉴定，获得纯度> 99%(高效液相色谱测定)的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸。
[0007]本发明具有以下优点:
1、产物纯度和得率高:本发明采用乙醇水溶液作为溶剂介质，既可保证喹乙醇的充分溶解，又可以促进脱氧反应发生，充分保证喹乙醇的喹噁啉环上两个氧原子脱氧完全，从而获得高纯度、高得率的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸。
[0008]2、能耗低:本发明的脱氧反应是在加热回流的条件下进行，乙醇水溶液的沸点低于水的沸点，可降低能耗。
[0009]3、原料廉价易得:本发明所使用的反应原料喹乙醇、氢氧化钠、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、浓盐酸、无水硫酸镁、无水硫酸钠等，都是常用原料及试剂，廉价易得。
[0010]4、操作简单，工业化生产容易实现:本发明仅采用恒温磁力搅拌器、旋转蒸发仪、圆底烧瓶等实验室、工厂常见设备，操作方法简单，易实现工业化生产。
【附图说明】
[0011]图1是本发明的脱氧反应原理；
图2是本发明合成的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸和SIGMA标准品的高效液相色谱图； 图3是本发明合成的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸质谱图；
图4是本发明合成的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸13C NMR谱图(⑶CL3)；
图5是本发明合成的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸1H NMR谱图(⑶CL3)。
【具体实施方式】
[0012]实施例1
(I)向500 mL三口瓶圆底烧瓶中加入26.3 g (0.1 mol)喹乙醇、150 mL水，加热、搅拌使其形成均一溶液，然后往上述溶液中滴加热饱和低二亚硫酸钠溶液100 mL，搅拌、回流反应4 h后冷却反应液至室温，用600 mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸至干，得到淡黄色固体即中间产物N-(2-羟乙基)-3-甲基-2-喹噁啉酰胺11.5 g，收率49.8%。
[0013](2)往250 mL三口圆底烧瓶中加入上步制备的N- (2_羟乙基)_3_甲基_2_喹噁啉酰胺2.31 g和12%氢氧化钠溶液50 mL，加热搅拌下形成澄清溶液，然后90 1:搅拌水解
2.5 h,停止反应后冷却至室温,再用浓盐酸调反应液pH至3，静置30分钟，过滤(用水反复冲洗滤渣)，然后收集滤渣干燥至恒重，得到淡红色粉末用乙酸乙酯重结晶，获得类白色晶体1.31 g，纯度为99.4 % (高效液相色谱测定)，得率为69.7%。
[0014]产物最终得率为34.7%。
[0015]实施例2
(I)向500 mL三口圆底烧瓶中加入26.3 g(0.1 mol)喹乙醇、150 mL的60%乙醇水溶液，加热、搅拌使其形成均一溶液，然后往反应瓶中滴加热饱和低二亚硫酸钠溶液100 mL,搅拌、回流反应4 h，然后将反应液转移到圆底烧瓶中旋蒸去除乙醇，冷却后用600 mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸至干，得到淡黄色固体即中间产物N- (2-羟乙基)-3-甲基-2-喹噁啉酰胺20.5 g，得率为88.0%，比用水作为脱氧反应的溶剂介质的得率提高38.2%。
[0016](2)往250 mL三口圆底烧瓶中加入上步制备的N- (2_羟乙基)_3_甲基_2_喹噁啉酰胺2.31 g和12%氢氧化钠溶液50 mL，加热搅拌下形成澄清溶液，然后90 1:搅拌水解
2.5 h,停止反应后冷却至室温,再用浓盐酸调反应液pH至3，静置30分钟，过滤(用水反复冲洗滤渣)，然后收集滤渣干燥至恒重，得到淡红色粉末用乙酸乙酯重结晶，获得类白色晶体1.33 g，纯度为99.6% (高效液相色谱测定)，得率为70.7%。
[0017]产物最终得率为62.2%，比用水作为脱氧反应的溶剂介质的得率提高27.5%。
[0018]实施例3
对实施例1和实施例2的产物进行鉴定。
[0019]高效液相色谱条件:色谱柱:C18反相柱，250X4.6 μπι (内径)，粒径5 μ m ;流动相:1%甲酸水溶液+乙腈(75+25);流速:0.5 mL/min ;检测波长:320 nm ;进样量:20 μ L ;柱温:30 °C。
[0020]质谱条件:电喷雾电离(ESI)，负离子化模式；干燥气温度:350 V ;干燥气流速:8.00 L/min ;毛细管出口 电压:_88.5 V ；Skimmer:-20.3 V ;扫描范围:m/z 为 50-500。
[0021]核磁共振条件:检测器:氢火焰离子检测器；溶剂:DMS0 ;共振频率:300.13 MHz ；检测器=13C ;溶剂=DMSO ;共振频率:75.47 MHzo
[0022]通过高效液相色谱保留时间比较(如附图2 )、高效液相色谱-质谱联用鉴定(如附图3)以及核磁共振鉴定(13C核磁谱图如附图4，1H核磁谱图如附图5)，确定实施例1和实施例2最终获得的类白色晶体均为3-甲基-喹噁啉-2-羧酸。
【主权项】
1.一种高纯度、高得率、低能耗、易操作、适合工业化生产的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的高效化学合成方法，其特征在于:以喹乙醇为原料，乙醇水溶液作为脱氧反应溶剂介质，经低亚硫酸钠脱氧、氢氧化钠水解，酸调节PH得到目标产物3-甲基-喹噁啉-2-羧酸。
2.表达如权利要求1所述的脱氧反应溶剂介质乙醇水溶液，其浓度为5%-80%。
3.表达如权利要求1所述的低亚硫酸钠，其加入方式为采用热饱和低亚硫酸钠溶液逐滴加入。
【专利摘要】本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种高纯度、高得率、低能耗、易操作、适合工业化生产的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的高效化学合成方法。以喹乙醇为原料，乙醇水溶液作为脱氧反应溶剂介质，经低亚硫酸钠脱氧、氢氧化钠水解，酸调节pH得到目标产物3-甲基-喹噁啉-2-羧酸。本发明的核心就是从脱氧反应原理入手进行创新，选用乙醇水溶液作为脱氧反应溶剂介质，既可保证喹乙醇的充分溶解，又可促进脱氧反应发生，充分保证喹乙醇的喹噁啉环上两个氧原子脱氧完全，从而提高3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的纯度和得率；同时，脱氧反应是在加热回流的条件下进行，乙醇水溶液的沸点低于水的沸点，可降低能耗。
【IPC分类】C07D241-44
【公开号】CN104693131
【申请号】CN201310660750
【发明人】周峰, 李国鹏, 侯伟, 李前进, 徐星星, 邢媛, 任万鹏
【申请人】平原县伟峰永驻科技有限公司, 北京伟峰永驻科技开发有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年12月6日