一种头孢克肟的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种头孢克肟的合成方法，特别是由7-苯乙酰胺-3-氯甲基-3-头孢 烯-4-羧酸对甲氧基苄酯（GCLE)出发制备头孢克肟的方法。
【背景技术】
[0002] 头孢克肟（Cefixime)是日本藤泽药品工业公司于1980年开发、并于1987年投 入市场的第三代口服头孢烯类抗生素，其特点是广谱、高效、耐酶、血药浓度高且持久，半衰 期大于头孢克罗和头孢羟氨苄，用药量小、药物不良反应低，因而在临床上被广泛应用。化 学名为（6R，7R) -7- [[ (Z) -2- (2-氨基-4-噻唑基）-2-(羧基甲氧基）亚胺基]乙酰基]氨 基]_3_乙條基_8_氧代_5_硫杂-1-氣杂二环[4. 2. 0]辛_2_條_2_幾酸二水合物。结 构式如式（III)所示：
【主权项】
1. 一种头孢克肟的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤： A、 在反应容器中加入定量的7-苯乙酰胺-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄 酯、镁粉和溶剂，于10~l〇〇°C温度下反应1~5小时； B、 向反应体系中加入定量的甲醛，于10~100°C温度下反应1~5小时； C、 冷却至室温，滴加适量的三氟乙酸，搅拌，经后处理得到头孢克肟母核； D、 将所得头孢克肟母核溶于适量溶剂中，于10~30°C温度下，缓慢加入定量的头孢克 月亏侧链，反应1~5小时； E、 后处理，得到头孢克肟三水合物， 步骤A、D所述溶剂为四氢呋喃、含有碳原子1~10的醚类和含有碳原子1~10的烷 基四氢呋喃。
2. 根据权利要求1所述的头孢克肟的制备方法，其特征在于所述头孢克肟侧链为 2_ (2-氨基-4-噻唑）-2-(羧基甲氧基）亚胺基]乙酰氯。
3. 根据权利要求1所述的头孢克肟的制备方法，其特征在于步骤A中所用溶剂的重量 用量为7-苯乙酰胺-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯重量用量的1~10倍。
4. 根据权利要求1所述的头孢克肟的制备方法，其特征在于所述镁粉、甲醛与7-苯乙 酰胺-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯投料摩尔比为1~1.5 :1~1.5 :1。
5. 根据权利要求1或2所述的头孢克肟的制备方法，其特征在于所述头孢克肟侧链的 摩尔用量为7-苯乙酰胺-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯摩尔用量的1~1. 5 倍。
6. 根据权利要求1所述的头孢克肟的制备方法，其特征在于步骤C所述后处理为对搅 拌后的反应物依次进行减压蒸除溶剂，加入乙醇和水，在冰盐浴冷却下，用饱和碳酸氢钠溶 液调节PH= 7,析出淡黄色固体，过滤，用乙醚洗涤，在五氧化二磷存在下，于室温真空干燥 得到头孢克肟母核。
7. 根据权利要求1所述的头孢克肟的制备方法，其特征在于步骤E所述后处理依次包 括减压蒸除溶剂，加入适量异丙醇溶解，用15%盐酸调节pH= 2~3,在0~5°C下放置，慢 慢析出结晶得到头孢克肟三水合物。
【专利摘要】本发明公开了一种头孢克肟的制备方法，包括如下步骤：A、在反应容器中加入定量的7-苯乙酰胺-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯、镁粉和溶剂，于10～100℃下反应1～5小时；B、向反应体系中加入定量的甲醛，于10～100℃下反应1～5小时；C、冷却至室温，滴加适量的三氟乙酸，搅拌，经后处理得到头孢克肟母核；D、将所得头孢克肟母核溶于适量溶剂中，于10～30℃下，缓慢加入定量的头孢克肟侧链，反应1～5小时；E、后处理，得到头孢克肟三水合物，步骤A、D所述溶剂为四氢呋喃、含有碳原子1～10的醚类和含有碳原子1～10的烷基四氢呋喃。本发明技术易操作，三废少，后处理方便，是经济实用的新技术。
【IPC分类】C07D501-22, C07D501-06
【公开号】CN104693217
【申请号】CN201510090398
【发明人】孙会, 金城, 顾士崇, 裴文
【申请人】浙江华方药业有限责任公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年2月28日