一类含尼克酰胺砌块的二苯基硫脲化合物及其盐的制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类含尼克酰胺砌块的二苯基硫脲化合物及其盐的制备方法，以及其 在制备抗肿瘤药物方面的用途，属于物化学领域。
【背景技术】
[0002] 癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一，攻克癌症是目前世界性的研宄课题。 据世界卫生组织（WHO)报告，全世界癌症患者每年增加1000万人，死亡约700万人， 到2020年，癌症患者每年将新增2000万人。目前，我国每年大约在超过160万人患 癌症，130万人死于癌症，癌症正成为仅次于心血管疾病的严重危害人类健康的"第二 杀手"。尽管近20年来，分子生物学的迅速发展，人们对癌症的认识开始由外及里、由 细胞到分子水平的深入，并且通过化学合成的方法得到了不少的抗癌药物，但这些化学 合成的抗癌药大多数对人体的正常细胞产生较严重的毒副作用。如何避免传统抗癌药物的 毒副作用，从而获得更安全的抗癌新药物，成为医药工作者研宄的方向。
[0003] 随着蛋白质组学和基因组学等学科的发展，人们对于药物在体内作用机制的认识 逐渐深入，许多选择性作用于特殊靶点的药物也不断被发现。单一靶点的抗肿瘤药物通常 很难达到预期治疗效果甚至会出现不良反应，而将几种不同单一靶点药物联用或选择使用 作用于多个分子靶标的"多靶点"药物在肿瘤治疗方面会显示出较佳疗效和较低的耐药 性。
[0004] 近年来，FDA先后批准了多个多靶点药物上市，索拉非尼（sorafenib)可以同时抑 制狀?、？1^3、￥￡6?1?、^^?1?及1(11'等多种激酶，对晚期肾细胞癌和晚期肝癌有明显的治疗作 用。为了寻找疗效更好的多靶点抗肿瘤药物，药物化学家对索拉非尼的结构进行了大量的 改造，绝大部分是基于二芳基脲结构的索拉非尼衍生物（C.R.Zhang，R.Q.Wang，G.Li， X.X.Xue,C.J.Sun,X.J.QuandW.B.Li,Bioorg. Med. Chem. Lett.,2013, 23, 1989-1992. ；W.H.Zhan,Y.Y.Li,W.P.Huang,Y.J.Zhao,Z.G.YAO,S.Y.Yu,S.J. Yuan,F.L.Jiang,S.YaoandS.X.Li,Bioorg. Med. Chem,2012, 20, 4323-4329. 等)。含硫脲结构的索拉非尼衍生物（图IB和1C)，对肿瘤细胞HCT-116及MDA-MB-231 具有良好的抑制活性，一些化合物还能够抑制VEGFR的磷酸化和大鼠动脉环的形成（J.W. Yao,Z.P.He,etalChin. J. Chem,2012, 30, 2423-2430W.Yao,J.Chenetal, Bioorg. Med. Chem.,2012, 20, 2923 - 2929 W.Yao,W.F.Xu,Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 12, 6549-6553. ) 〇
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题是提供一种尼克酰胺的二苯基硫脲类化合物及其药学 上可接受的盐，其具有较高的靶分子结合性、水溶性和成药性；本发明还提供了所述尼克酰 胺的二苯基硫脲类化合物的制备方法和其制备的药物组合物。
[0006] 为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是： 一类含尼克酰胺砌块的二苯基硫脲化合物，其特征在于其具有如通式（I)的化学结构 通式：
【主权项】
1. 一类含尼克酰胺砌块的二苯基硫脲化合物，其特征在于其具有如通式（I)的化学结 构通式：
式I中R选自H、C1-C6的烷基、卤素、-CF3、-〇CF3、-N02、-CN、R1O'S02NH2、 -NHSO2R2、-NR3R4、-C0NR5R6、-C00R7、R8C0-以及它们的二取代或三取代的组合，其中RpR2、 R3、R4、R5、R6、&或R8分别独立选自H或C「C6的烃基； X选自0或S。
2. 根据权利要求1所述的含尼克酰胺砌块的二苯基硫脲化合物，其特征在于式I中所 述的R选自 ^C1-Cda烷基、FALBiN-CFr-OcFp-CNj1O-^NHSO2Rp-NR 3Rp-CONR5Rp R7CO-以及它们的二取代或三取代的组合， 其中Rn R2、R3、R4、R5、&或R7分别独立选自H或C「(；的烷基。
3. 根据权利要求1所述的含尼克酰胺砌块的二苯基硫脲化合物，其特征在于所述的化 合物为下列化合物： JYGOl :6_ {3-[3- (3, 4-二氟苯基）硫脈基]-苯硫基}-N-甲基吡啶-3-甲酰胺； JYG02 :6_ {3-[3-(4-氯苯基）硫脈基]-苯硫基}-N-甲基R比啶-3-甲酰胺； JYG03 :6_ {3-[3-(4-氟-3-三氟甲基苯基）硫脲基]-苯硫基}-N-甲基吡啶-3-甲酰 胺； JYG04 :6_ {3-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基）硫脲基]-苯硫基}-N-甲基吡啶-3-甲酰 胺； JYG05 :6_ {3-[3-(4-溴-3-三氟甲基苯基）硫脲基]-苯硫基}-N-甲基吡啶-3-甲酰 胺； JYG06 :6_ {3-[3-(4-三氟甲氧基苯基）硫脲基]-苯硫基}-N-甲基吡啶-3-甲酰胺；JYG07 :6_ {3-[3-(3-氯-4-氟苯基）硫脲基]-苯硫基}-N-甲基吡啶-3-甲酰胺； JYG08 :6_ {3-[3-(3-二氟甲基苯基）硫脈基]-苯硫基}-N-甲基R比啶-3-甲酰胺； JYG09 :6_ {3-[3-(3, 5-双三氟甲基苯基）硫脲基]-苯硫基}-N-甲基吡啶-3-甲酰胺； JYGlO:6_ {3-[3-(4-溴-3-三氟甲基苯基）硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-3-甲酰 胺； JYGll :6_ {3-[3-(4-氟-3-三氟甲基苯基）硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-3-甲酰 胺； JYG12 :6_ {3-[3-(3-氯-4-氟苯基）硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-3-甲酰胺； JYG13 :6_ {3-[3-(3-三氟甲基苯基）硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-3-甲酰胺； JYG14 :6_ {3-[3-(3, 5-双三氟甲基苯基）硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-3-甲酰胺； JYG15 :6_ {3-[3-(4-氯苯基）硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-3-甲酰胺； JYG16 :6_ {3-[3-(3, 4-二氟苯基）硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-3-甲酰胺； JYG17 :6_ {3-[3-(3-三氟甲基-4-氯苯基）硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-3-甲酰 胺； JYG18 :6-{3-[3-(4-三氟甲氧基苯基）硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-3-甲酰胺；JYG19 :6_ {3-[3-[2, 4-二氯苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-3-甲酰胺； JYG20 :6_ {3-[3-[4-甲基苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-3-甲酰胺； JYG21 :6_ {3-[3-[4-氟苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-3-甲酰胺； JYG22 :6_ {3-[3-[3, 4-二甲基苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-3-甲酰胺；JYG23 :6_ {3-[3-[4-甲氧基苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-3-甲酰胺。
4. 一种如权利要求1~3任意一项所述含尼克酰胺砌块的二苯基硫脲化合物的合成方 法，其特征在于其包括如下步骤：
a:6_氯尼克酸甲酯与甲胺或甲胺的水溶液反应得到化合物N-甲基6-氯尼克酸酰胺；b:N-甲基6-氯尼克酸酰胺与间氨基苯酚或间氨基苯硫酚缩合，得到相应的化合物 V； C:化合物II在三乙烯二胺存在下与二硫化碳加成得到化合物III;d:化合物III在固体光气的存在下，脱去硫化氢得到化合物IV; e:化合物IV与化合物V在有机溶剂中反应得到化合物I，所述的有机溶剂选自二甲 基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜或乙腈。
5. 根据权利要求4所述的含尼克酰胺砌块的二苯基硫脲化合物的合成方法，其特征在 于： 所述a具体为：将6-氯尼克酸甲酯溶于C1-C4的脂肪醇或氯代烃溶剂中，在-5 ~50°C条件下与甲胺反应，后处理得到N-甲基6-氯尼克酸酰胺；其中所述的溶剂为甲醇、乙醇、乙 腈或二氯甲烷；所述6-氯尼克酸甲酯与甲胺的摩尔比为1:1-10 ; 所述b具体为：取氨基苯酚或间氨基苯硫酚溶于极性非质子溶剂中，在碱性催化剂或 缚酸剂存在的条件下，与N-甲基-6-氯尼克酸酰胺在30-120°C条件下缩合，经过后处理得 到化合物V;其中所述的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿或乙腈；催化剂或缚酸剂为 叔丁醇钾、异丙醇钠、碳酸钾、碳酸钠或其混合物；所述间氨基苯酚或间氨基苯硫酚与N-甲 基6-氯尼克酸酰胺的摩尔比为2:1 ~1:2; 所述e具体为：化合物IV与化合物V在有机溶剂中反应得到具有通式I的化合物，其 中所述的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、二氯甲烷或乙腈。
6. -种如权利要求1~3任意一项所述含尼克酰胺砌块的二苯基硫脲化合物的盐，其特 征在于所述的盐包括尼克酰胺的二苯基硫脲类化合物无机酸盐、有机酸盐或上述盐的溶剂 合物。
7. 根据权利要求6所述含尼克酰胺砌块的二苯基硫脲化合物的盐，其特征在于所述的 无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐或磷酸盐；优选为盐酸盐、硫酸氢盐或硫酸 盐； 所述的有机酸盐为甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1-萘磺酸盐、 2-萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸 盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐或杏仁酸盐；优选为甲磺酸盐、对甲 苯磺酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐或苹果酸盐。
8. 根据权利要求6或7所述含尼克酰胺砌块的二苯基硫脲化合物的盐，其特征在于所 述的盐的溶剂合物为盐的水合物。
9. 一种抗肿瘤的药物，其特征在于其活性成分包含如权利要求1~3任意一项所述的含 尼克酰胺砌块的二苯基硫脲化合物，或者包含如权利要求6所述的含尼克酰胺砌块的二苯 基硫脲化合物的盐。
10. 如权利要求9所述抗肿瘤的药物，其特征在于： 将如权利要求1~3任意一项所述的含尼克酰胺砌块的二苯基硫脲化合物，或者如权利 要求6所述的含尼克酰胺砌块的二苯基硫脲化合物的盐作为活性成分，与药学中可以接受 的辅料混合后，按照药学上可接受的制药方法和工艺要求，制备为治疗或预防肿瘤的固体 口服型制剂、液体口服型制剂或注射型制剂； 或者：将如权利要求1~3任意一项所述的含尼克酰胺砌块的二苯基硫脲化合物，或者 如权利要求6所述的含尼克酰胺砌块的二苯基硫脲化合物的盐作为活性成分之一，与其它 药物和制药中可以接受的辅料混合后，按照药学上可接受的制药方法和工艺要求，制备为 治疗或预防肿瘤的固体口服型制剂、液体口服型制剂或注射型制剂。
【专利摘要】本发明涉及一类含尼克酰胺砌块的二苯基硫脲化合物及其盐，该类化合物具有如通式（Ⅰ）的化学结构，该类化合物或其药学上可以接受的盐具有对多种肿瘤细胞株的抑制作用，可作为有效成分用于制备肿瘤方面的治疗药物。
【IPC分类】C07D213-82, A61K31-44, A61P35-00
【公开号】CN104710355
【申请号】CN201510081559
【发明人】姚建文, 孔祥凯, 姚泽宇, 张琪, 王宁, 王洪波
【申请人】烟台大学
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2015年2月15日