一种(2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学技术领域，涉及一种（2'R)-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基脲苷 的制备方法。
【背景技术】
[0002] (2'R)-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基脲苷（式V)是治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV) 感染的药物Sofosbuvir的关键中间体。其传统的文献制备方法主要是以保护氟代核糖 (式I)为起始原料，经过还原酰化后，再与N-苯甲酰胞嘧啶的TMS衍生物（式II)进行 缩合反应制得保护胞苷（式III)，保护胞苷（式III)再经过高温水解制得二苯甲酰脲 苷（式IV)，二苯甲酰脲苷（式IV)再脱保护制得目标产物脲苷（式V)(文献一：116(1. Chem. 2010, 53, 7202-7218 ;文献二：J.Med.Chem. 2005, 48, 5504-5508)。反应式如下所示
【主权项】
1. 一种（2'R)-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基脈苷的制备方法，其特征在于：该方法以保 护氟代核糖（式I)为起始原料，与原料二三甲基硅保护脲嘧啶（式VI)缩合反应后得到二 苯甲酰脲苷（式IV)，二苯甲酰脲苷脱保护制得目标产物脲苷（式V)，反应式如下
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2. 根据权利要求1所述的（2'R) -2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基脲苷的制备方法，其特征 在于：保护氟代核糖与二三甲基硅保护脲嘧啶的缩合反应是，在卤代烃溶剂中，以路易斯酸 为催化剂，在40°C_120°C的温度下进行反应至充分。
3. 根据权利要求1或2所述的（2'R) -2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基脲苷的制备方法，其 特征在于：缩合反应结束后产物经萃取，分层浓缩，结晶，过滤，得到二苯甲酰脲苷，二苯甲 酰脲苷在碱性溶液中水解脱苯甲酰基至反应充分，反应液经浓缩除去溶剂，所得残留物加 入溶剂打浆，过滤得目标产物。
4. 根据权利要求2所述的（2'R)-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基脲苷的制备方法，其特征在 于：所述卤代烃溶剂选自氯苯、氯仿、二氯甲烷、二氯苯；所述路易斯酸催化剂为四氯化锡、 氯化锌、氯化铁。
5. 根据权利要求3所述的（2'R) -2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基脲苷的制备方法，其特征 在于：萃取过程加入碳酸氢钠和萃取溶剂，所述萃取溶剂为甲苯、乙酸叔丁酯、氯仿、乙酸乙 酯，所述结晶溶剂为无水乙醇、丙酮、异丙醇、甲醇。
6. 根据权利要求2所述的（2'R) -2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基脲苷的制备方法，其特征 在于：所述碱性溶液为10%碳酸钠水溶液，20%氨水溶液，15-25%氨气甲醇溶液。
7. 根据权利要求2所述的（2'R) -2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基脲苷的制备方法，其特征 在于：所述打浆采用的溶剂选自甲苯、乙酸叔丁酯、氯仿、乙酸乙酯。
【专利摘要】本发明属于有机化学技术领域，涉及一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备方法。一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备方法，该方法以保护氟代核糖(式I)为起始原料，与原料二三甲基硅保护脲嘧啶(式VI)缩合反应后得到二苯甲酰脲苷(式IV)，二苯甲酰脲苷脱保护制得目标产物脲苷(式V)，反应式如下与现有技术相比，本发明方法首先在合成步骤上减少了一步反应，在大规模生产时提高了生产效率，降低了工作量，减少了能耗及三废排放量，提高了由式I制备式V的总收率。
【IPC分类】C07H1-00, C07H19-073
【公开号】CN104710491
【申请号】CN201510061956
【发明人】李昌龙, 蒋元森, 庞泽远, 何国金, 喻立煌
【申请人】宁波九胜创新医药科技有限公司, 江西同和药业有限责任公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2015年2月6日