一种3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的衍生物的合成方法及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种3-(嗽晚-2-基）-氮杂环了烧-3-醇的衍生物的合成方法， 特别是一种ffiK抑制剂Cobimetinib的关键中间体的合成方法，W及经由该中间体合成Cobimetinib的方法，属于有机合成领域。
[000引背景介绍
[0003]MEK抑制剂Cobimetinib联合BRAF抑制剂Ze化oraf(威罗菲巧，即vemurafenib) 能有效延长BRAFV600基因突变呈阳性的晚期黑色素肿瘤癌患者生命，同时控制疾病进一 步恶化。Cobimetinib由罗氏与Exelixis公司合作开发，Cobimetinib通过阻止一种叫做 MEK蛋白（即裂原活化蛋白激酶的作用）的活性而起作用，而威罗菲巧可W连接到突变蛋 白BRAF上，两者联合使用能有效阻止肿瘤进一步恶化。全球每年逾23. 2万人被确诊为黑 色素瘤，虽然黑色素瘤在早期发现时通常会被治愈，但晚期黑色素瘤是一种最致命的癌症， 很少有治疗选择，因此该药的临床应用前景广阔。3-(嗽晚-2-基）-氮杂环了烧-3-醇 (3- (piperidin-2-yl)azetidin-3-ol)的衍生物，化合物A是制备Cobimetinib的关键中间 体，其中R3和R2为氨基保护基，化合物A和Cobimetinib的结构如下式；
[0004]
【主权项】
1. 一种3-(哌啶-2-基）-氮杂环丁烷-3-醇的衍生物的合成方法，其特征在于包含以 下步骤： a) 有机溶剂中，化合物F与化合物G在碱的作用下制备化合物E ;
b) 化合物E脱氨基保护，制得化合物D，所述的脱氨基保护基的方法和条件为本领域此 类反应的常规方法和条件；
c) 化合物D上保护基R2制得化合物C，所述的上氨基保护基的方法和条件为本领域此 类反应的常规方法和条件；
d) 化合物C经催化加氢还原得到化合物B ;
e) 化合物B上保护基R3制得化合物A ;所述的上氨基保护基的方法和条件为本领域此 类反应的常规方法和条件，
其中X为卤素，Rl、R3为不同或相同的烷氧羰基类保护基，R2为酰基类保护基。
2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述烷氧羰基类保护基选自Boc、Cbz、 Fm〇C、All〇C、Te〇C、甲氧羰基或乙氧羰基；所述酰基类保护基选自三氟乙酰基、乙酰基、邻苯 二甲酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、苯甲酰基，
3. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的卤素选自F、Cl、Br或I。
4. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述RU R3为Boc，所述R2为三氟乙 酰基，所述X为Br。
5. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a中所述的化合物G与化合物F的 摩尔投料比为1~5:1 ;所述的碱可以是碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧 化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡或吡啶、三乙胺，正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异 丙基氨基锂、二（三甲基硅基）氨基锂、二乙基氨基锂、甲基锂、乙基锂、正己基锂、苯基锂、 金属锂、金属钠、金属镁、金属钾、钠氢、二（三甲基娃基）氨基钠、二乙基氨基钠、叔丁醇钠、 叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠，所述的碱与化合物F的投料摩尔比为1~5:1 ;所述溶剂为乙 腈，DMF，二氧六环，乙酸乙醋，甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、 甲苯，或上述溶剂的任意混合；所述的反应温度为-78-0°C。
6. 如权利要求1或5中所述的合成方法，其特征在于，步骤a中所述的化合物G与化合 物F的摩尔投料比为1~2:1 ;所述的碱为正丁基锂，所述的碱与化合物F的投料摩尔比为 1~2:1 ;所述溶剂为甲基叔丁基醚；所述的反应温度为-78~-50°C。
7. 如权利要求1中所述的合成方法，其特征在于，步骤d中所述的催化剂为二氧化铂， 氢氧化钯，钯炭，所述催化剂与化合物C的摩尔投料比为0.0 l~0. 5:1 ;所述的适合上述反 应的溶剂为乙腈，二氯甲烷，氯仿，乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯， 甲苯，水等或上述溶剂的任意组合；所述的反应温度为室温。
8. 如权利要求7中所述的合成方法，其特征在于，步骤d中所述的催化剂为二氧化铂或 钯炭，所述催化剂与化合物C的摩尔投料比为0. 05~0. 2:1 ;所述溶剂是甲醇。
9. 一种Cobimetinib的制备方法，其特征在于包含以下步骤： f) 化合物A脱保护基制得化合物H，所述的脱氨基保护的方法和条件可以为本领域此 类反应的常规方法和条件； g) 化合物H与化合物I在碱存在下反应，产物经HPLC手性制备分离得到化合物J ; h) 化合物J脱保护基得到Cobimetinib，所述的脱氨基保护基的方法和条件为本领域 此类反应的常规方法和条件；
10. 如权利要求1中所述的Cobimetinib的制备方法，其特征在于，步骤g中所述 HPLC 手性制备条件为：手性柱：CHIRALPAK AD，0.46cm I.D. X 25cm L，流动相：EtOH/ACN = 90/10 (V/V)，流速：0· 6ml/min，波长：UV220nm，柱温：35°C )。
【专利摘要】本发明公开了一种3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的衍生物的合成方法，以及经由该化合物合成Cobimetinib的方法，该方法以化合物F为起始原料，经过加成反应、脱保护、保护、氢化还原和保护基操作得到化合物A，化合物A经脱保护，缩合，手性柱拆分，再脱保护制备Cobimetinib，该方法反应收率高、操作简便，有利于工业化生产。
【IPC分类】C07D401-04
【公开号】CN104725352
【申请号】CN201510121274
【发明人】李朝平, 曹志华, 王广勇, 胡朋, 周治国, 高强, 郑保富
【申请人】上海皓元生物医药科技有限公司, 上海皓元化学科技有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年3月19日