一种两亲嵌段聚合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种具有两亲性能的嵌段聚合物，还设及上述两亲嵌段聚合物的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 两亲嵌段聚合物由亲水链段和憎水链段组成，由其形成的载药胶束具有"核-壳" 结构。其中，胶束的憎水性核能够有效包裹憎水性药物，亲水性壳使胶束溶于水，从而使胶 束获得增溶憎水性药物的效果。采用两亲嵌段聚合物胶束作为给药载体在增溶药物的同 时，还具有延长药物半衰期、控制载药胶束的粒径、增强对肿瘤细胞的祀向性的优势，其已 逐渐成为憎水性抗肿瘤给药体系最具应用前景的方法之一。
[0003] 两亲嵌段聚合物载药胶束通常采用两亲嵌段聚合物和药物在选择性溶液中的诱 导自组装方法制备，尤其W有机溶剂挥发法最为常见。该种方法是将两亲嵌段聚合物和药 物置于水为连续相、有机溶剂为分散相的体系中，通过挥发出有机溶剂，从而获得稳定的胶 束。但一方面，该方法无法完全除去胶束中的有机溶剂，该可能使制得的载药胶束在临床使 用中产生额外的副作用；另一方面，该方法在制备过程中将产生挥发性有机物污染。为了克 服该一缺点，专利200810235050. 2提出了一种采用水-超临界二氧化碳体系诱导法制备两 亲嵌段聚合物载药胶束的方法，但由于现有的两亲嵌段聚合物（一端亲水、一端憎水）的憎 水链段难溶于超临界二氧化碳，因此，现有的两亲嵌段聚合物采用水-超临界二氧化碳诱 导法较难获得形貌完整、载药量高、药物包封率好的载药胶束，因此一种同时具有亲水端和 亲超临界二氧化碳端的两亲嵌段聚合物的开发很有必要。
【发明内容】
[0004] 发明目的；本发明所要解决的技术问题是提供一种同时具有亲水端和亲超临界二 氧化碳端的两亲嵌段聚合物，该聚合物利用水-超临界二氧化碳体系诱导制备的载药胶束 具有无有机溶剂残留、形貌完整、载药量高、药物包封率好的特点。
[0005] 本发明还要解决的技术问题是提供上述两亲嵌段聚合物的制备方法。
【发明内容】
[0006] ；为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：
[0007] -种两亲嵌段聚合物，由亲水的a -甲基不饱和締键类单体聚合链段和亲超临 界二氧化碳的醋酸己締醋单体聚合链段共聚而成，得到数均分子量为3000-50000的两亲 嵌段聚合物，所述a -甲基不饱和締键类单体聚合链段重量占所述两亲嵌段聚合物重量的 20-80%，其中，所述a-甲基不饱和締键类单体为甲基丙締酸甲醋单体、甲基丙締酸己醋 单体、甲基丙締酸正丙醋单体、甲基丙締酸异丙醋单体、甲基丙締酸正了醋单体、甲基丙締 酸异了醋单体、甲基丙締酸叔了醋单体、甲基丙締酸缩水甘油醋单体、甲基丙締酸哲己醋单 体或聚己二醇二甲基丙締酸醋中的任意一种。
[0008] 其中，所述a -甲基不饱和締键类单体的结构通式如式（I)所示：
[0009]
【主权项】
1. 一种两亲嵌段聚合物，其特征在于：由亲水的a -甲基不饱和烯键类单体聚合链段 和亲超临界二氧化碳的醋酸乙烯酯单体聚合链段共聚而成，得到数均分子量为3000-50000 的两亲嵌段聚合物，所述a-甲基不饱和烯键类单体聚合链段重量占所述两亲嵌段聚合物 重量的20-80%，其中，所述a -甲基不饱和烯键类单体为甲基丙烯酸甲酯单体、甲基丙烯 酸乙酯单体、甲基丙烯酸正丙酯单体、甲基丙烯酸异丙酯单体、甲基丙烯酸正丁酯单体、甲 基丙烯酸异丁酯单体、甲基丙烯酸叔丁酯单体、甲基丙烯酸缩水甘油酯单体、甲基丙烯酸羟 乙酯单体或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯中的任意一种。
2. 根据权利要求1所述的两亲嵌段聚合物，其特征在于：所述a -甲基不饱和烯键类 单体的结构通式如式（I)所示
3. 根据权利要求1所述的两亲嵌段聚合物，其特征在于：所述聚乙二醇二甲基丙烯酸 酯分子式为（C4H5O). (C2H4O)n. (C4H5O2),其中，η 为 3-30。
4. 权利要求1所述两亲嵌段聚合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤： 步骤1，醋酸乙烯酯单体聚合链段的制备： 在有机溶剂中依次加入所需量的醋酸乙烯酯单体、链转移催化剂和自由基引发剂，在 40-100°C下搅拌2-12小时，反应后得到末端带双键的醋酸乙烯酯聚合链段； 步骤2,两亲嵌段聚合物的制备： 往步骤1含有醋酸乙烯酯聚合链段的有机溶剂中依次加入所需量的a-甲基不饱和烯 键类单体和自由基引发剂，在60-120°C下搅拌2-24小时，反应后旋转蒸发去除有机溶剂， 得到两亲嵌段聚合物粗产品，将两亲嵌段聚合物粗产品溶于二氯甲烷中，再用截留分子量 为1000的透析袋进行透析操作，最后蒸去二氯甲烷，即得到目标聚合物。
5. 根据权利要求4所述两亲嵌段聚合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述有机 溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂或它们按任意比例的混合物。
6. 根据权利要求4所述两亲嵌段聚合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述链转 移催化剂为双硫酯类化合物，加入量为所加反应物总重量的〇. 005-1%。
7. 根据权利要求4所述两亲嵌段聚合物的制备方法，其特征在于：步骤1和步骤2中， 所述自由基引发剂为偶氮类引发剂或过氧化物引发剂；其中，步骤1中所述自由基引发剂 的加入量为所加反应物总重量的〇. 005-0. 5%，步骤2中所述自由基引发剂的加入量为所 加反应物总重量的0. 005-0. 5%。
8. 根据权利要求4所述两亲嵌段聚合物的制备方法，其特征在于：所述醋酸乙烯酯单 体与所述a -甲基不饱和烯键类单体的加入质量比为0. 25-4:1。
【专利摘要】本发明公开了一种两亲嵌段聚合物，由亲水的а-甲基不饱和烯键类单体聚合链段和亲超临界二氧化碳的醋酸乙烯酯单体聚合链段共聚而成，得到数均分子量为3000-50000的两亲嵌段聚合物，所述а-甲基不饱和烯键类单体聚合链段重量占所述两亲嵌段聚合物重量的20-80％，其中，所述а-甲基不饱和烯键类单体为甲基丙烯酸甲酯单体、甲基丙烯酸乙酯单体、甲基丙烯酸正丙酯单体、甲基丙烯酸异丙酯单体、甲基丙烯酸正丁酯单体、甲基丙烯酸异丁酯单体、甲基丙烯酸叔丁酯单体、甲基丙烯酸缩水甘油酯单体、甲基丙烯酸羟乙酯单体或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯中的任意一种。本发明还公开了上述两亲嵌段聚合物的制备方法。
【IPC分类】A61K47-32, A61K9-107, A61K47-34, C08F293-00
【公开号】CN104725582
【申请号】CN201510121569
【发明人】焦真, 樊文景, 王梓屹, 王秀东
【申请人】东南大学
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年3月19日